專利名稱：包含無定形非晶狀玻璃態(tài)羅紅霉素的組合物的制作方法
包含無定形非晶狀玻璃態(tài)羅紅霉素的組合物發(fā)明簡介和背景本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯組合物。尤其是，本發(fā)明涉及31 ，45，55，61 ，71 ，91 ，115，121 ，13S, 14R-6-[(2S, 3R，4S，6R)-4-ニ甲氨基-3-羥基-6-甲基惡燒 _2_ 基]氧基-14-乙基-7，12，13-三羥基-4-[(2R，4R, 5S，6S)_5_羥基-4-甲氧基-4，6-ニ甲基*^€烷-2_基]氧基-10-(2-甲氧基こ氧基甲氧基亞氨基)-3，5，7，9，11，13-六甲基-1-氧雜環(huán)十四烷-2-酮或羅紅霉素的新的多晶型形式(II型)。本發(fā)明進一歩涉及藥物的制備方法。尤其是，本發(fā)明涉及增加羅紅霉素溶解性的方法。羅紅霉素是14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其在組成、化學結(jié)構(gòu)(半合成)和作用機理方面非常類似于紅霉素。羅紅霉素目前可以以兩種形式獲得，即無水和一水合形式。羅紅霉素表現(xiàn)出對抗某些性傳播疾??；上呼吸道和下呼吸道感染；哮喘；牙 齦感染，如齦炎；以及與胃和腸潰瘍有關(guān)的細菌感染的活性。由于其對抗隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp·)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)復(fù)合物、卡氏肺抱子蟲(Pneumocystis carinii)和弓形蟲(Toxoplasma gondii)的活性，羅紅霉素被視為選擇來治療發(fā)生在HIV/AIDS患者中的機會性感染的藥物。與羅紅霉素有關(guān)的缺點在于它是疏水性分子，沒有游離的羥基，因此它的水溶性差并且在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。與羅紅霉素有關(guān)的進一步的缺點在于它的不良水溶性和在酸性環(huán)境中的不穩(wěn)定性導(dǎo)致其吸收和生物利用度降低。羅紅霉素的再一種缺點是所述降低的吸收和生物利用度需要給予相對大量的羅紅霉素以達到治療效果。與使用相對大量的羅紅霉素有關(guān)的缺點在于潛在地増加了與該活性成分有關(guān)的副作用。與使用相對大量的羅紅霉素有關(guān)的更進ー步的缺點在于增加了產(chǎn)品的生產(chǎn)和制造成本，從而增加了治療成本。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供羅紅霉素的新的形式。本發(fā)明的另一目的是提供用于增加羅紅霉素溶解性的方法。本發(fā)明的再一目的是提供依照這樣的方法制備的藥物，采用所述方法可以克服前述缺點或至少使前述缺點最小化。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包含無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素的組合物。羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)可以顯示紅外譜圖，其具有在大約3580至3464CHT1的至少ー個特征峰。所述紅外譜圖可以基本上如圖8中所示。羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)可以呈現(xiàn)基本上如圖9中所示的粉末X-射線衍射譜圖。羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)可以顯示基本上如圖2中所示的差示掃描量熱法熱譜和呈現(xiàn)介于75和78攝氏度之間的玻璃化轉(zhuǎn)化。羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)相對于無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素，在介于pH 4. 5至pH 7可以具有20%，優(yōu)選75%增加的溶解度。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了増加羅紅霉素溶解度的方法，其包括如下步驟-提供選自無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素的羅紅霉素；-提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點；以及-充分地降低熔體的溫度以使其成為具有相對增加的溶解度而不降低其穩(wěn)定性的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)。
提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點的步驟包括提高其溫度至介于100和140攝氏度之間，優(yōu)選120攝氏度而不至于引起其降解的步驟。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了從無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素依照本發(fā)明的第二方面的方法制備的藥物。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了藥學上有效量的依照本發(fā)明的第一方面的和依照本發(fā)明的第二方面的方法制備的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)在治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的方法中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了藥學上有效量的依照本發(fā)明的第一方面的和依照本發(fā)明的第二方面的方法制備的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)在制備用于治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的藥物的方法中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的方法，其包括給予該患者藥學上有效量的依照本發(fā)明的第一方面的和依照本發(fā)明的第二方面的方法制備的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)的步驟。根據(jù)本發(fā)明的再另一方面，提供了從依照本發(fā)明的第二方面的方法的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)與至少ー種惰性的藥學上可接受的載體或稀釋劑一起制備的藥物，所述藥物的劑型選自腸溶片劑、膠囊、溶液、糖漿、懸浮劑、推注注射劑、滴注注射劑、用于重構(gòu)的粉末、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、洗剤、噴霧劑、灌腸劑、沖洗劑、陰道栓劑、透皮貼齊U、皮膚貼片和錠劑。附圖簡述現(xiàn)在僅通過舉例，參考附圖進一歩描述本發(fā)明，其中圖I是將根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的羅紅霉素的一水合原料與根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)的溶解性進行比較的溶解度圖(縱軸介質(zhì)(pH);橫軸濃度(μ g/ml))；圖2是II型的DSC (差示掃描量熱法)熱譜(縱軸熱流(W/g);橫軸溫度(攝氏度));圖3是在百分之零相対濕度下暴露于50攝氏度的II型的顯微圖像；圖4是在百分之75相対濕度下暴露于50攝氏度的II型的顯微圖像；圖5和6是對于II型(圖5)和現(xiàn)有技術(shù)的羅紅霉素的一水合原料(圖6)的蒸汽吸附試驗結(jié)果(縱軸重量變化(百分比)；橫軸相対濕度(攝氏度RH))；圖7是由現(xiàn)有技術(shù)的羅紅霉素的一水合原料獲得的紅外(IR)光譜(縱軸透射比(百分比)；橫軸波長(cnT1));
圖8是根據(jù)本發(fā)明的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)的IR光譜(縱軸透射比(百分比);橫軸波長(cm-1));以及圖9是羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)的特征XRPD (X-射線粉末衍射譜圖)(縱軸強度(Lin (計數(shù)))；縱軸2 Θ (度))。本發(fā)明優(yōu)選實施方式的描述根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，提供了通過提供羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)增加羅紅霉素溶解性的方法。該方法包括如下步驟從無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素中選擇羅紅霉素；提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點；以及充分地降低熔體的溫度以使其成為具有相對增加的溶解度的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)。根據(jù)本發(fā)明所述方法中各步驟的進ー步的細節(jié) 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，該方法的第一步是從已知的商業(yè)上可獲得的無水或一水合形式中選擇羅紅霉素原料。該方法隨后的步驟是將所述羅紅霉素原料在大約120攝氏度熔化，并且之后將其冷卻至室溫(25攝氏度)?？蛇x地，可以將所述羅紅霉素原料置于合適的容器中并在烘箱中加熱至大約120攝氏度。然后將熔體冷卻至室溫(25攝氏度)。進ー步的分析和發(fā)現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法制備的常規(guī)無水或一水合羅紅霉素相比，II型明顯更易溶。在新的II型的進ー步分析中，將五支測試管用IOOmg的II型和IOml以下溶解性介質(zhì)之一，即こ酸鹽緩沖液(pH 4. 5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)和蒸餾水分別填充。然后將測試管固定至旋轉(zhuǎn)軸(54rpm)并在37攝氏度±2攝氏度的水浴中浸沒二十四小吋。通過O. 45 μ m過濾器過濾測試管中的內(nèi)容物并且隨后稀釋各濾液。II型和羅紅霉素原料的五種濾液的濃度分別通過HPLC (高效液相色譜法)分析測定。利用30g/L pH 5. 3的磷酸ニ氫銨緩沖液的移動相進行HPLC分析。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH并且將310ml緩沖液與690mlこ腈混合。以I. Oml/min的流速和205nm的波長使用Luna C18150mmX4. 6mm柱。該方法的驗證提供了 O. 9998的線性回歸r2。參見

圖1，測定了羅紅霉素原料于こ酸鹽緩沖液(pH 4. 5)中的溶解度為370. 0±8. 3 μ g/ml,于磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8)中為74. 8±5. I μ g/ml,在蒸餾水中為I. 7±0. 6 μ g/ml。進ー步測定II型于こ酸鹽緩沖液(pH4. 5)中的溶解度為762. 71 ±2. 6 μ g/ml，于磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中為134. 4±4. 9 μ g/ml和于蒸餾水中為32. 86±3. 5 μ g/ml。事實上，與原料相比，II型在pH 4. 5的介質(zhì)中具有兩倍(106%)的溶解度方面的改良，在PH 6. 8中具有I. 8倍(80%)的溶解度方面的改良，和在作為介質(zhì)的蒸餾水中具有18. 8倍(1789%)的溶解度方面的改良。HPLC分析還顯示II型是化學穩(wěn)定的。已發(fā)現(xiàn)羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素至少100%，更具體地說至少1500%更易溶于水。事實上，已發(fā)現(xiàn)羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)比具有I. 8 μ g/ml理論溶解度的一水合羅紅霉素1798%更易溶于水。進ー步發(fā)現(xiàn)，在pH 4. 5至6. 8羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素至少30%，更具體地說至少75%更易溶。事實上，已發(fā)現(xiàn)羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)比具有370. O μ g/ml和74. 8 μ g/ml理論溶解度的一水合羅紅霉素在pH 6. 8時80%更易溶并且在pH 4. 5時106%地更易溶。參見圖2，已確定II型在76. 7攝氏度經(jīng)歷玻璃化轉(zhuǎn)變，在此組合物從硬的玻璃樣狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z樣狀態(tài)。該轉(zhuǎn)變進ー步以圖2中的階躍轉(zhuǎn)變出現(xiàn)，證實了 II型是羅紅霉素的玻璃狀形式。進ー步使II型分別在零(圖3)和75% (圖4)的相対濕度經(jīng)受50攝氏度的溫度維持18天。在暴露于上述條件18天之后，II型沒有顯示結(jié)晶化。II型和晶體原料的蒸汽吸附試驗結(jié)果分別顯示在圖5和6中。根據(jù)濕度等溫線，II型顯示了在高達60%相対濕度(RH)的相対濕度下重量方面的無明顯増加(大約1.5%)，并且其后從70至90% RH在重量方面急劇增加(多達4% )。所述急劇増加歸因于水在樣品支架上的冷凝。隨著降低濕度(從90至O % RH)，所述樣品顯示 4%的重量損失并且返回其起始重量。因此，認為II型不轉(zhuǎn)變?yōu)榫罟腆w而是保持無定形，并且高水平的水份不誘導(dǎo)結(jié)晶。因此，可以相信濕度的増加不改變II型的固體狀態(tài)，如在吸附曲線中所證實(圖5和6)。參加圖7和8，對于原料(圖7)和羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)(圖8)二者而言的紅外(IR)光譜波長可以總結(jié)如下
權(quán)利要求
1.組合物，其包含無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中所述的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素顯示紅外光譜，其具有在大約3580和3464CHT1的至少ー個特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的組合物，其中所述的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素顯示基本上如圖8所示的紅外光譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項的組合物，其顯示基本上如圖9中所示的粉末X-射線衍射譜圖。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項的組合物，其顯示基本上如圖2中所示的差示掃描量熱法熱譜和呈現(xiàn)介于75和78攝氏度之間的玻璃化轉(zhuǎn)化。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項的組合物，其在水中比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素具有至少100%增加的溶解度。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其在水中比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素具有至少1500%増加的溶解度。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項的組合物，其在pH4. 5至6. 8之間比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素具有至少30%增加的溶解度。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其在水中比無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素具有至少75%増加的溶解度。
10.増加羅紅霉素溶解度的方法，其包括如下步驟 -提供選自無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素的羅紅霉素； -提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點；以及 -充分地降低熔體的溫度以使其成為具有相對增加的溶解度而不降低其穩(wěn)定性的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點的步驟包括提高其溫度至介于100和140攝氏度之間，優(yōu)選120攝氏度的進ー步的步驟。
12.藥物，其由無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素依照權(quán)利要求10和11中任ー項的方法制備。
13.藥學上有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素和依照權(quán)利要求10和11中任ー項的方法制備的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素在治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的方法中的用途。
14.藥學上有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)和依照權(quán)利要求10和11中任ー項的方法制備的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)在制備用于治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的藥物的方法中的用途。
15.治療患有與免疫缺陷病癥有關(guān)的機會性疾病的患者的方法，其包括給予該患者藥學上有效量的依照權(quán)利要求10和11中任ー項的方法制備的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素的步驟。
16.組合物，其包含基本上如本文所述和參考附圖例示的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)羅紅霉素。
17.基本上如本文所述和例示、參考附圖的增加羅紅霉素溶解度的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及在大約3580至3464cm-1具有至少一個特征紅外光譜峰的3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羥基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羥基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羥基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亞氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧雜環(huán)十四烷-2-酮或羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)。本發(fā)明進一步涉及增加羅紅霉素溶解度的制備方法，包括如下步驟選擇無水羅紅霉素或一水合羅紅霉素；提高羅紅霉素的溫度至高于其熔點；以及充分地降低熔體的溫度以使其成為具有相對增加的溶解度而不降低其穩(wěn)定性的羅紅霉素的無定形非晶狀玻璃態(tài)(II型)。
文檔編號C07H17/08GK102822187SQ201080061711
公開日2012年12月12日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者W·列本伯格, M·奧坎姆普, M·M·德維列爾斯 申請人:西北大學