專利名稱：用作雌激素相關(guān)受體-α調(diào)節(jié)劑的取代的氨基噻唑酮吲唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新化合物、用于制備化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法及用于治療病癥如癌癥、關(guān)節(jié)炎、氣道炎性疾病和代謝障礙的方法。更具體地講，本發(fā)明 的化合物為可用于治療、改善、預(yù)防或抑制由ERR-a活性介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的進(jìn)展的雌激素相關(guān)受體a (ERR-a)調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
核受體是轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員。該家族的成員具有結(jié)構(gòu)相似性并調(diào)節(jié)多組生物效應(yīng)(Olefsky，J. M. J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2001，276 (40)，36863-36864)。配體激活或阻遏這些控制代謝、分化和生殖中涉及的基因的轉(zhuǎn)錄因子(Laudet，V.和H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks (《核受體概況》)。2002, San Diego Academic Press)。目前,人類基因組計(jì)劃已鑒定出約48個(gè)該家族的成員并已為它們中的約28 個(gè)鑒定出同源配體(Giguere,V. Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1999，20 (5)，689-725)。該蛋白家族由可在該家族的成員內(nèi)互換而不損失功能的模塊結(jié)構(gòu)域(modular structuraldomain)組成。典型的核受體含有高變N-端、保守的DNA結(jié)合域(DBD)、鉸鏈區(qū)和保守的配體結(jié)合域(LBD)。DBD的功能是使受體靶向特異性的DNA序列(核激素受體(NHR)響應(yīng)元件或NRE)，LBD的功能是識別其同源配體。核受體的序列內(nèi)有轉(zhuǎn)錄激活中涉及的區(qū)域。激活功能I (AF-I)結(jié)構(gòu)域位于N-端并組成型地激活轉(zhuǎn)錄(Rochette-Egly, C.等人，Cell (《細(xì)胞》)1997，90，97-107 ;Rochette-Egly，C.等人，Mol. Endocrinol.(《分子內(nèi)分泌學(xué)》)1992，6，2197-2209)，而激活功能2 (AF-2)結(jié)構(gòu)域嵌入在LBD內(nèi)且其轉(zhuǎn)錄激活是配體依賴性的(ffurtz, J. M.等人，Nat. Struct. Biol.(《自然結(jié)構(gòu)生物學(xué)》)1996, 3,87-94)。核受體可以單體、同源二聚體或異源二聚體存在并結(jié)合核苷酸正向或反向重復(fù)(Laudet和Gronmeyer,2002 ；Aranda, A.和 A. Pascual. Physiol. Rev.(《生理學(xué)評論》)2001，81 (3)，1269-1304)。該家族的成員以激活的或阻遏的基礎(chǔ)生物學(xué)狀態(tài)存在?；蚣せ畹幕緳C(jī)制涉及共調(diào)節(jié)蛋白的配體依賴性交換。這些共調(diào)節(jié)蛋白稱為共激活物或共阻遏物(McKenna，L. J.等人，Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1999，20，321-344)。處于阻遏狀態(tài)的核受體結(jié)合至其DNA響應(yīng)元件并與募集組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的共阻遏蛋白締合(Jones，P. L.和Y. B. Shi. Curr Top. Microbiol. Immunol.(《當(dāng)代頂尖微生物免疫》)2003，274，237-268)。在存在激動(dòng)劑的情況下，存在共阻遏物與共激活物的交換，共激活物繼而募集轉(zhuǎn)錄因子，所述轉(zhuǎn)錄因子組裝成ATP依賴的染色質(zhì)改構(gòu)復(fù)合物(chromatin-remodeling complex)。組蛋白被高度乙?；瑥亩鸷诵◇w展開，阻遏降低。AF-2結(jié)構(gòu)域充當(dāng)共調(diào)節(jié)蛋白交換的配體依賴性分子開關(guān)。在存在激動(dòng)劑的情況下，AF-2結(jié)構(gòu)域經(jīng)歷構(gòu)象變化并在LBD上提供用于與共激活蛋白相互作用的表面。在不存在激動(dòng)劑的情況下或在存在拮抗劑的情況下，AF-2結(jié)構(gòu)域提供促進(jìn)與共阻遏蛋白相互作用的表面。LBD上用于共激活物和共阻遏物的相互作用表面重疊而為該轉(zhuǎn)錄因子家族的成員共有的基因激活或阻遏提供保守的分子機(jī)制(Xu，H.E.等人，Nature (《自然》)2002，415 (6873)，813-817)。已僅為大約一半的已知核受體鑒定出調(diào)節(jié)核受體的生物活性的天然配體。未為之鑒定出天然配體的受體稱為“孤兒受體(orphan receptor) 與孤兒受體相互作用的配體或化合物的發(fā)現(xiàn)將加快認(rèn)識核受體在生理學(xué)和疾病中的作用并促進(jìn)對新的治療方法的尋求。雌激素相關(guān)受體(ERR)是這些未鑒定出配體的受體的子集。ERR- a (也稱ERR-1)是一種孤兒受體，其為孤兒核受體的雌激素受體相關(guān)亞家族的三個(gè)所鑒定出的成員(ERR-a、0、y)中的第一個(gè)。ERR亞家族與雌激素受體(ER-a和ER-P )緊密相關(guān)。ERR-a和ERR-P通過低嚴(yán)格性雜交篩選首先分離(Giguere，V.等人，Nature (《自然》)1988，331，91-94)，后來發(fā)現(xiàn)了 ERR-y (Hong, H.等人，J. Biol. Chem.
(《生物化學(xué)雜志》)1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，在它們的DBD 中觀察到最高同源性，為大約60%，且全部都與經(jīng)典的DNA雌激素響應(yīng)元件相互作用。最近的生物化學(xué)證據(jù)表明，ERR和ER共享靶基因，包括pS2、乳鐵傳遞蛋白(Iactoferin)、芳香酶和骨橋蛋白，并共享共調(diào)節(jié)蛋白(Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab.(《內(nèi)分泌與代謝趨勢》)2002，13，220-225 ；Vanacker, J. M.等人，EMBO J.(《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)雜志》)1999，18，4270-4279 ；Kraus, R. J.等人，J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2002，272,24286-24834 ；Hong 等人，1999 ；Zhang, Z.和 C. T. Teng. J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)2000，275，20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是調(diào)節(jié)雌激素響應(yīng)基因的響應(yīng)。甾類激素雌激素的作用主要在乳房、骨和子宮內(nèi)膜中介導(dǎo)。因此，鑒定與ERR相互作用的化合物應(yīng)該會(huì)提供治療骨相關(guān)疾病、乳癌和生殖的有益效果。已表明ERR-a既存在于正常組織中又存在于乳癌組織中(Ariazi，E. A.等人，Cancer Res.(《癌癥研究》)2002，62，6510-6518)。據(jù)報(bào)道，在正常乳房組織中，ERR-a的主要功能是雌激素響應(yīng)基因的阻遏物。在乳癌或?yàn)榉谴萍に仨憫?yīng)性(ER-a陰性)的細(xì)胞系中，ERR-a據(jù)報(bào)道處于激活狀態(tài)(Ariazi等人，2002)。因此，將與ERR-a相互作用的化合物可能是用于治療ER-a陰性并對經(jīng)典的抗雌激素療法無響應(yīng)的乳癌的有用作用劑，或者可以用作用于抗雌激素響應(yīng)性乳癌的助劑。這些作用劑可通過降低ERR-a在這些特定組織中的生物活性而起到拮抗劑的作用。許多絕經(jīng)后婦女遭遇骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松是一種因雌激素生成減少所致的病癥。雌激素水平的降低會(huì)導(dǎo)致骨丟失增加(Turner, R. T.等人，Endocrine Rev.(《內(nèi)分泌評論》)1994，15(3)，275-300)。已觀察到向患骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后患者施用雌激素對骨發(fā)育的合成作用(Pacifici, R. J. Bone Miner. Res.(《骨礦物質(zhì)研究雜志》)1996,11 (8),1043-1051)，但分子機(jī)制未知，因?yàn)镋R-a和ER_b敲除動(dòng)物具有輕微的雌激素的作用通常在其中介導(dǎo)的骨骼缺陷(Korach, K. S. Science (《科學(xué)》)1994，266，1524-1527 ；ffindahl,
S.H.等人，J. Clin. Invest.(《臨床研究雜志》)1999，104(7)，895-901)。ERR-a 在骨中的表達(dá)由雌激素調(diào)節(jié)(Bonnelye,E.等人,Mol. Endocrin.(《分子內(nèi)分泌學(xué)》)1997,11,905-916 ;Bonnelye, E.等人，J. Cell Biol.(《細(xì)胞生物學(xué)雜志》)2001，153，971-984)。ERR-a 保持在整個(gè)成骨細(xì)胞分化階段中。ERR-a在大鼠顱蓋成骨細(xì)胞中的過表達(dá)(一種接受的骨分化模型)會(huì)導(dǎo)致骨結(jié)節(jié)形成的增多，而用ERR-a反義處理大鼠顱蓋成骨細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致骨結(jié)節(jié)形成的減少。ERR-a還調(diào)節(jié)骨橋蛋白，骨橋蛋白是一種據(jù)信涉及骨基質(zhì)形成的蛋白。因此，將通過增加ERR- a的活性來調(diào)節(jié)ERR-a的化合物可對骨密度的再生具有合成作用并提供優(yōu)于預(yù)防骨丟失但不具有合成作用的現(xiàn)有方法的有益效果。這樣的化合物可通過兩種可能的機(jī)制增強(qiáng)受體的活性i)增強(qiáng)受體與可增強(qiáng)其活性或改善受體的穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)的締合；以及ii)增加受體的細(xì)胞內(nèi)濃度并因此增加其活性。相反，對于因異常骨生長所致的骨疾病，將與ERR-a相互作用并降低其生物活性的化合物可提供通過阻滯骨生長來治療這些疾病的有益效果。受體與共激活蛋白的締合的拮抗可降低受體的活性。ERR- a還存在于心臟、脂肪和肌肉組織中并與PGC-I共激活劑家族形成轉(zhuǎn)錄活性復(fù)合物，PGC-I共激活物家族為能量穩(wěn)態(tài)、線粒體生物發(fā)生、肝臟糖異生牽涉到的和脂肪酸3 -氧化中涉及的基因的調(diào)節(jié)中牽涉到的共激活物(Kamei,Y.等人,Proc. Natl. Acad. Sci.USA (《美國國家科學(xué)院刊》)2003，100 (21)，12378-12383)。ERR- a可調(diào)節(jié)中鏈?；?CoA脫氫酶啟動(dòng)子(MCAD)的表達(dá)。中鏈?；?CoA脫氫酶是脂肪酸￠-氧化的初始反應(yīng)中涉及的基因。據(jù)信，在脂肪組織中，ERR-a通過調(diào)節(jié)MCAD來調(diào)節(jié)能量消耗(Sladek，R.等人，Mol.Cell. Biol.(《分子和細(xì)胞生物學(xué)》)1997，17，5400-5409 ；Vega,R. B.和 D. P. Kelly. J. Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)1997，272，31693-31699)。在大鼠顱蓋成骨細(xì)胞的反義實(shí)驗(yàn)中，除抑制骨結(jié)節(jié)形成外，還有脂肪細(xì)胞分化標(biāo)記物(包括aP2和PPAR- y )的增加(Bonnelye，E.等人，Endocrinology (《內(nèi)分泌學(xué)》)2002，143，3658-3670)。近來，ERR-a敲除模型已見描述，其相對于野生型顯示具有減少的脂肪量且DNA芯片分析數(shù)據(jù)表明脂肪生成和能量代謝中涉及的基因的表達(dá)水平改變(Luo，J.等人，Mol. Cell. Biol.(《分子細(xì)胞生物學(xué)》)2003，23 (22) ,7947-7956)。新近已表明，ERR-a可調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，內(nèi)皮一氧化氮合酶是具有對抗動(dòng)脈硬化的保護(hù)機(jī)制的基因(Sumi, D.和L. J. Ignarro. Proc Natl. Acad.Sci.(《美國國家科學(xué)院刊》)2003，100，14451-14456)。生物化學(xué)證據(jù)證明ERR-a涉及于代謝穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。因此，與ERR-a相互作用的化合物可影響能量穩(wěn)態(tài)并可因此能提供治療肥胖癥和代謝綜合征相關(guān)疾病適應(yīng)癥(包括動(dòng)脈硬化和糖尿病)的有益效果(Grundy, S. M.等人，Circulation (《循環(huán)》)2004,109 (3), 433-438)。一直需要新的ERR-a調(diào)節(jié)劑。還需要可用于治療包括但不限于如下的病癥的ERR-a調(diào)節(jié)劑強(qiáng)直性脊柱炎、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括與骨形成相關(guān)的那些)、乳癌(包括對抗雌激素療法無響應(yīng)的那些)、心血管障礙、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/丟失、軟骨退變及與軟骨形成相關(guān)的那些)、軟骨發(fā)育不良、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性氣道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量穩(wěn)態(tài)障礙、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血脂紊亂、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病(Paget’ s disease)、牙周病、風(fēng)濕性多肌痛、萊特爾氏綜合征(Reiter’ s syndrome)、反復(fù)性應(yīng)力損傷、高血糖癥、高血糖水平和胰島素抵抗。

發(fā)明內(nèi)容
在其許多實(shí)施例中，本發(fā)明提供了可用作例如ERR-a調(diào)節(jié)劑的新化合物、制備這類化合物的方法、包含一種或多種這類化合物的藥物組合物、制備包含一種或多種這類化合物的藥物組合物的方法及使用這類化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善與一種或多種ERR-a相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面的特征在于式(I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對映體、非對映體、順反異構(gòu)體、外消旋物或可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、對映體、非對映體、順反異構(gòu)體、外消旋物或可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 為-CH-; R1 為一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或環(huán)丙基； R2為-F、-Cl、-Br、環(huán)丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羥基；其中所述C^3烷基可以被羥基 或鹵代基取代；并且 R3為-H、鹵代基或氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為 _CF3、-Br 或-I ； R2為_CF3、羥基、-OCH3或-Cl ;并且 R3為-H、鹵代基或氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為-CF3 ；R2 為 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 為-H。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為-CF3 ； R2為-CF3或-Cl ;并且R3 為-H。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X 為-CH-; R1為一C(O) — CV2烷基、-Cl、-Br、-I、C^3烷基或C3_5環(huán)烷基；其中所述烷基可以被鹵代基取代； R2為-F、-Cl、-Br、環(huán)丙基、Cu烷基、CV2烷 氧基或羥基；其中所述C^3烷基可以被鹵代基或羥基取代； R3為-H、鹵代基或氰基；并且 (HETj選白
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或環(huán)丙基； R2為-F、-Cl、-Br、環(huán)丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羥基；其中所述C^3烷基可以被鹵代基或羥基取代；并且 R3為-H、鹵代基或氰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為 _CF3、-Br 或-I ；R2為_CF3、羥基、-OCH3或-Cl ;并且 R3為-H、鹵代基或氰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為-CF3 ；R2 為 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 為-H。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X 為-CH ;R1 為-CF3 ； R2為-CF3或-Cl ;并且 R3 為-H。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X 為-CH-; R1為一C(O) — CV2烷基、-Cl、-Br、-I、C^3烷基或C3_5環(huán)烷基；其中所述烷基可以被鹵代基取代； R2為-F、-Cl、-Br、環(huán)丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羥基；其中所述C^3烷基可以被鹵代基或羥基取代； R3為-H、鹵代基或氰基；并且
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中 X 為-CH-; R1 為一C (0) — CH3> -Cl、-Br、-I、一 CF3 或環(huán)丙基； R2為-F、-Cl、-Br、環(huán)丙基、Cu烷基、CV2烷氧基或羥基；其中所述C^3烷基可以被鹵代基或羥基取代；并且R3為H、鹵代基或氰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為 _CF3、-Br 或-I ； R2為_CF3、羥基、-OCH3或-Cl ;并且 R3為-H、鹵代基或氰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為-CF3 ；R2 為 _CF3、-OCH3 或-Cl ;并且R3 為-H。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中 X 為-CH-;R1 為-CF3 ； R2為-CF3或-Cl ;并且 R3 為-H。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物選自 1-{5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4_甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； 1-{5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； I-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸； 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]_2-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-噻唑-4-酮； 5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮； 2- (3- (R)-氨基-吡咯烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5_[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (S) - (2-吡咯烷-I-基甲基-吡咯烷-I-基)-噻唑-4-酮； 5-[1_ (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮；5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (5-甲基-2S，5S- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[5-(2-羥基-乙基)-2S, 5S- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基]-噻唑-4-酮； 2-(4- {5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]_4_氧代-4，5- 二氫-噻唑-2-基}-哌嗪-I-基)-N，N- 二甲基-乙酰胺； 2-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5_[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (8-甲基-3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(2_羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4-(lH-四唑-5-基)-哌啶-I-基]-噻唑-4-酮； 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (6-羥基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-(R)_羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-( (2S)-羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3(R)_羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3 (R)-羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 5- [I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2 (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 4-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉-2-羧酸； 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羥甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯； I-[4-氯-2-(三氟甲基)芐基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1，3-噻唑-5 (4H)-亞基]甲基}-IH-吲唑-3-腈；N-{1-[(3R, 5R)-5-({I-[2, 4- (三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)_4_氧代-4，5- 二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基}乙酰胺；和5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (S)-羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物選自 1-{5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4_甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； I-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸； 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]_2-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-噻唑-4-酮； 5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4- (2-甲氧基-乙基)_哌嗪-I-基]-噻唑-4-酮； 2-(3- (R)-氨基-吡咯烷-I-基)-5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5- [I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (5-甲基-2S，5S- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[5-(2_羥基-乙基)-2S, 5S- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基]-噻唑-4-酮； 2-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (6-羥基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-(R)_羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-((2S)-羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3(R)_羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3 (R)-羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 5- [I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2 (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 4-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉-2-羧酸； 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-1，2，3,6-四氫吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羥甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯； I- [4-氯-2-(三氟甲基)芐基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1，3-噻唑-5 (4H)-亞基]甲基}-IH-吲唑-3-腈； N-{1-[(3R, 5 -5-({1-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑_5_基}亞甲基)_4_氧代-4，5- 二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基}乙酰胺；和 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (S)-羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物選自 1-{5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸； 1-{5-[I-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； 2-(3- (S)-氨基-哌啶-I-基)-5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]_2-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-噻唑-4-酮； 2-(3-氨基-氮雜環(huán)丁烷-I-基)-5-[I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮； 5- [I- (4-氯-2-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (6-羥基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4_雙-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-(R)_羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮； 5-[1-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2-((2S)-羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[1-(4_氯-2-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3(R)_羥甲基-嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮； 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-3-氯-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2 (3- (R)-羥甲基-哌嗪-I-基)-噻唑-4-酮； 4-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉-2-羧酸； 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1-[2，4_雙(三氟甲基)芐基]-IH-吲唑-5-基}亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(R)_(羥甲基)吡咯烷-3-(R)-基}氨基甲酸甲酯； I- [4-氯-2-(三氟甲基)芐基]-5- {[2- (4-甲基哌嗪-I-基)-4-氧代-1，3-噻唑-5 (4H)-亞基]甲基} -IH-吲唑-3-腈；和 5-[I- (2，4-雙-三氟甲基-芐基)-IH-吲唑-5-基亞甲基]-2- (3- (S)-羥甲基-哌嗪-I-基)_噻唑-4-酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物選自
21.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和至少一種可藥用載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種另外的用于治療、改善或預(yù)防ERR-a介導(dǎo)的疾病的進(jìn)展的作用劑、藥物、藥劑、抗體和/或抑制劑。
23.一種治療患有或診斷為患有由ERR-a活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自骨相關(guān)疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨丟失、軟骨退變、軟骨損傷、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性背部損傷、痛風(fēng)、骨質(zhì)疏松、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發(fā)育不良、成骨不全癥、骨軟化癥、佩吉特氏病、風(fēng)濕性多肌痛、假性痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征和反復(fù)性應(yīng)力損傷。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自牙周病、慢性氣道炎性疾病、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥為乳癌。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病、障礙和病癥選自代謝綜合征、肥胖癥、能量穩(wěn)態(tài)障礙、糖尿病、血脂紊亂、心血管障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血糖癥、高血糖水平和胰島素抵抗。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物；和(b)至少一種選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、降脂齊U、抗血栓形成劑、直接凝血酶抑制劑和降血壓劑的另外的作用劑，所述施用以任何順序進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用劑為選自CBl拮抗劑、單胺再攝取抑制劑、MTP抑制劑和脂肪酶抑制劑的抗肥胖劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用劑為選自二甲雙胍、DPP-IV抑制劑、GLP-I模擬物、葡糖激酶調(diào)節(jié)劑、胰高血糖素拮抗劑、SGLT2抑制劑、PPAR y激動(dòng)劑和GPRl 19調(diào)節(jié)劑的抗糖尿病劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用劑選自二甲雙胍、西格列汀和吡格列酮。
32.一種用于預(yù)防或抑制需要其的受試者的ERR-a -介導(dǎo)病癥的進(jìn)展的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
33.一種用于治療需要其的受試者的前驅(qū)糖尿病病癥的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的所述治療有效量為約0. Img/劑至約5000mg/劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的所述治療有效量為約0. 5mg/劑至約IOOOmg/劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的所述治療有效量為約Img/劑至約IOOmg/劑。
37.一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將任何根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與可藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、用于制備這些化合物、它們的組合物、中間體和衍生物的方法以及用于治療病癥的方法，所述病癥包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、骨相關(guān)疾病(包括與骨形成相關(guān)的那些)、乳癌(包括對抗雌激素療法無響應(yīng)的那些)、心血管障礙、軟骨相關(guān)疾病(如軟骨損傷/丟失、軟骨退變及與軟骨形成相關(guān)的那些)、軟骨發(fā)育不良、軟骨肉瘤、慢性背部損傷、慢性支氣管炎、慢性氣道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量穩(wěn)態(tài)障礙、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血脂紊亂、代謝綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全癥、溶骨性骨轉(zhuǎn)移、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、牙周病、風(fēng)濕性多肌痛、萊特爾氏綜合征、反復(fù)性應(yīng)力損傷、高血糖癥、高血糖水平和胰島素抵抗。
文檔編號C07D487/08GK102770429SQ201080064188
公開日2012年11月7日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者B-P.趙, G.徐, G.比南, M.高爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司