專利名稱：用于制備羥基酪醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于從丁子香酚制備羥基酪醇的方法。本發(fā)明還涉及一種用于制備4- (2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚的方法。
背景技術(shù)：
羥基酪醇(3，4- 二羥基苯乙醇；D0PET，CAS10597-60-1)是一種具有強的抗氧化性能的植物化學(xué)物質(zhì)。在自然界中，羥基酪醇是以其欖香醇酸甲酯橄欖苦苷的形式在橄欖油中發(fā)現(xiàn)的，特別是降解后，以其普通的形式存在。橄欖、橄欖葉和橄欖果肉含有少量的羥基酪醇，其可以被·回收以制備羥基酪醇萃取物。羥基酪醇已被證明是一種單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)0它作為一種有效的單胺氧化酶B的抑制劑起作用。羥基酪醇還是一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的代謝產(chǎn)物。羥基酪醇的藥理作用為消炎、血管舒張、抗高血壓、抗微生物劑和殺真菌劑的性質(zhì)。羥基酪醇還可以防止血小板聚集并改善認知功能。因此，羥基酪醇可用于各種藥物的使用并作為食品補充劑。
除了從植物中分離天然的羥基酪醇，還期望提供一種高效的有機合成路線。在 W02008/107109中已經(jīng)描述的各種用于合成羥基酪醇的方法公開了一種用于從4-(氯乙?；?鄰苯二酚合成羥基酪醇的方法，4-(氯乙酰基)鄰苯二酚在金屬催化劑的存在下通過氫化作用還原，金屬催化劑如鈀/碳催化劑。鄰苯二酚前驅(qū)體是在需要高于100°C的提高的溫度延長的時間的反應(yīng)中合成的。
W02007/009590A1公開了一種方法，在該方法中羥基酪醇是從3，4_ 二羥基杏仁酸得到的。該酸前驅(qū)體在金屬催化劑的存在下通過氫化作用還原以產(chǎn)生苯乙酸，然后通過還原步驟，金屬催化劑如鈀/碳催化劑。
KR2007038702A公開了一種用于從氧化苯乙烯獲得羥基酪醇的方法。該前驅(qū)體在金屬催化劑的存在下用氫氣還原，金屬催化劑如鈀/碳催化劑。
在上面提到的氫化反應(yīng)中，羥基酪醇的酸或酯類似物被還原。由于這通常需要貴金屬催化劑，因此該反應(yīng)是相對昂貴的。另外，在食品配料和藥品的制備中，通常需要避免這些金屬催化劑，這些金屬催化劑隨后必須從產(chǎn)物中除去。
在本領(lǐng)域中已描述了其它方法，該方法從2-羥乙基苯酚前驅(qū)體開始，并且在該前驅(qū)體中苯酚的取代基被引入或修改。
W02008/110908A1公開了一種從酪醇起始的方法。在保護羥乙基基團后，將第二羥基引入酚環(huán)。脫保護后，獲得羥基酪醇。然而，該反應(yīng)從酪醇起始，酪醇與羥基酪醇是密切相關(guān)的，并且酪醇是一種昂貴的食品添加劑。另外，由于保護和脫保護步驟，合成是低效的。
W02009/153374公開了一種從黃樟油素起始的方法。然而，黃樟油素是昂貴的，且也是有毒的，并且該方法在最后的步驟中需要致癌性的六甲基磷酰三胺(HMPT)。
綜上所述，本領(lǐng)域中已知的用于通過有機合成制備羥基酪醇的方法往往是繁雜并且也是昂貴的。此外，這些方法使用往往不容易獲得的起始材料。一些反應(yīng)需要高的溫度或壓強，這進一步增加了能耗和成本。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種用于制備羥基酪醇的克服上述問題的方法。本發(fā)明將提供一種簡單而有效的用于制備羥基酪醇的方法。羥基酪醇的產(chǎn)率將是高的。這一方法是在溫和的條件下并且在少量的處理步驟下可應(yīng)用。起始原料、催化劑、以及進一步使用的試劑將容易獲得。在食品添加劑中不合乎期望的有毒的副產(chǎn)物將得到避免。由于在溫和的條件下的反應(yīng)是環(huán)境友好的，因此，本發(fā)明所要解決的問題也是提供一種不影響環(huán)境的方法。
具體實施方式
出乎意料地，本發(fā)明所要解決的問題通過根據(jù)權(quán)利要求所述的方法得到解決。在整個說明書中公開本發(fā)明的進一步的實施方式。
本發(fā)明的主題是用于制備羥基酪醇的方法，在該方法中使用丁子香酚作為起始原料。
丁子香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚；2-甲氧基-4- (2-丙烯基)苯酚； CAS97-53-0)是烯丙基鏈取代的鄰甲氧基苯酚。它是苯丙類的化合物的成員。它是一種油狀液體，并且可以從天然油中萃取，天然油如丁香油、豆蘧、肉桂、羅勒和月桂葉。丁子香酚可大量獲得，且相對便宜。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，丁子香酚轉(zhuǎn)化為4- (2-羥乙基)-2_甲氧基苯酚，其隨后被轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。
在整體反應(yīng)中，丁子香酚的甲氧基轉(zhuǎn)化為羥基，并且4-烯丙基被轉(zhuǎn)換成4- (2-羥基乙基)基團O
優(yōu)選地，該方法包括以下步驟(a)丁子香酚的烯丙基雙鍵的氧化。
在氧化步驟(a)中，進行烯丙基基團的輕度氧化。獲得氧化的中間體。在氧化步驟中，丁子香酚的烯丙基雙鍵被裂解或不裂解并且被部分氧化。烯丙基基團的C=C雙鍵可以被氧化裂解成取代的苯基乙醛和甲醛?？蛇x地，可以對C=C雙鍵進行氧化加成以得到氧化的中間體，如1，2-二醇，其衍生物，1，2-二鹵化物或2-鹵代乙醇。在可選地將鹵化物轉(zhuǎn)換成羥基后，中間體可以被裂解成取代的苯乙醛。
優(yōu)選地，選擇試劑和反應(yīng)條件，以便使丁子香酚的C=C雙鍵選擇性地發(fā)生轉(zhuǎn)化，同時如甲氧基等分子的其余部分保持不改性。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，所述氧化步驟(a)在氧化劑的存在下進行，該氧化劑從臭氧、過氧化氫、KMnO4, OsO4、與氧組合的Pd (II)鹽(優(yōu)選如在J. Am. Chem. Soc. 2009, 3848中所描述的)、鹵素中選擇，任選地在水、RuO4和CrO3的存在下進行。在氧化劑中，臭氧是優(yōu)選的，因為它使丁子香酚中的C=C雙鍵能徹底地、選擇性地氧化裂解，并且不會導(dǎo)致有毒的副產(chǎn)物的形成 。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在堿的存在下，丁子香酚的臭氧分解以較高產(chǎn)率進行。因此，氧化步驟(a)優(yōu)選在催化量的堿的存在下進行。在具體的實施方式中，堿選自堿金屬或堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽,和如乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽和丙酸鹽等羧酸鹽。具體的例子包括，但不限于，Ca (OH)2, NaOH, MgC03、Na3PO4,乙酸鈉、草酸鈉和甲酸鈉。優(yōu)選地，該堿是如Na2C03、K2CO3或NaHCO3等碳酸鹽或碳酸氫鹽。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，氧化步驟(a)之后是步驟(b)反應(yīng)產(chǎn)物使用還原劑還原以得到4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚。
還原劑可以是任何能夠?qū)碜圆襟E(a)的氧化的中間體還原成為2-羥烷基化合物的試劑。例如，還原劑可以是硼氫化物，氫化鋁，如鈉、鋁、鋅或鎂等金屬，如二氫吡啶或異丙醇等有機氫化物源，或在氫化催化劑的存在下的氫。
在一優(yōu)選的實施方式中，從步驟(a)產(chǎn)生的苯乙醛還原成為相應(yīng)的醇是在催化劑的存在下通過氫化催化進行的，該催化劑選自鈀、銠、釕、鉬和鎳?？蛇x地，該氫化催化劑是由如碳或BaSO4等載體支承。在合適的例如水、醇、酯、醚、羧酸或它們的混合物等溶劑中進行氫化。優(yōu)選地，在室溫下或在較高溫度下進行反應(yīng)。在本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施方式中，還原劑選自鈉、AlH3、B2H4' LiBH4、KBH4、NaBH4 和 LiAlH4。
在一優(yōu)選的實施方式中，使用臭氧作為氧化劑進行氧化步驟(a)，并且使用NaBH4 作為還原劑進行隨后的還原步驟(b)。優(yōu)選地，在氧化步驟(a)之后，接著還原步驟(b)，得到4- (2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚(高香草醇)。
在本發(fā)明的一優(yōu)選的實施方式中，氧化步驟(a)和/或還原步驟(b)在選自甲醇、 二氯甲烷、二氯亞甲烷、乙醇、乙酸乙酯和它們的混合物中的溶劑中進行。在一優(yōu)選的實施方式中，溶劑是甲醇和二氯甲烷的混合物。優(yōu)選地，該混合物是在1:4至4:1之間的比值， 優(yōu)選為1:1。
在本發(fā)明的一優(yōu)選的實施方式中，氧化步驟(a)和/或還原步驟(b)在溫度低于25°C或低于0°C進行，優(yōu)選低于50°C。在一優(yōu)選的實施方式中，氧化劑是臭氧并且氧化在-78 °C進行。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，氧化步驟(a)和還原步驟(b)在同一反應(yīng)批次中進行。優(yōu)選地，在氧化步驟(a)之后，直接加入還原劑到反應(yīng)混合物。在本實施方式中，氧化產(chǎn)物的中間體隔離是沒有必要的。
本發(fā)明的另一個主題是用于從丁子香酚制備4- (2-羥乙基)-2_甲氧基苯酚的方法。如上所示，高香草醇是在羥基酪醇的合成中有價值的中間體。另外，高香草醇本身是一種有價值的化合物，該化合物可以用作抗氧化劑，或作為用于合成其他的羥基酪醇衍生物的起始原料。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，接著還原步驟(b)的是步驟(c)4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚的脫甲基化。
優(yōu)選地，甲氧基轉(zhuǎn)化為羥基基團，而不會影響起始材料的其他兩個羥基基團。
甲氧基芳烴轉(zhuǎn)化為苯酚可以用各種試劑來完成，或者在酸性的反應(yīng)條件下或堿性的反應(yīng)條件下。甲氧基的親核裂解可以通過使用較強的親核試劑的處理來獲得，該親核試劑如硫醚、硫醇、氰化物、或例如在吡啶中或在其它合適的溶劑中的碘化鈉等碘化物。酸性條件包括用HCl、HBr、或HI的處理。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，甲氧基的親核裂解使用親核試劑進行，該親核試劑選自NaCN、Na1、硫脲、2-巰基苯并噻唑、鈉或鉀N，N- 二乙基二硫代氨基甲酸 (Et2N-C (=S) -SM;M=Na, K)、半胱氨酸、蛋氨酸、或烷基硫醇。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，脫甲基化步驟(c )在硫醇的存在下，組合路易斯酸、金屬硫醇鹽和/或金屬醇鹽進行。特別優(yōu)選的是路易斯堿和硫醇的組合。這種硬酸和軟親核試劑的組合在現(xiàn)有技術(shù)(Node等，J. Org. Chem. 1980，45，4275-4277)中是已知的。使用硫醇和金屬醇鹽或金屬硫醇鹽的組合的特定的脫甲基化在Frey等,2003, Tetrahedron, 59, 6363-6373 中是已知的。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，路易斯酸是金屬鹵化物，優(yōu)選AlCl3或AlBr3,并且硫醇是鏈烷醇，優(yōu)選乙硫醇或正十二烷基硫醇。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，脫甲基是在 AlCl3和乙硫醇的存在下進行的。
優(yōu)選地，金屬醇鹽是甲醇鈉，金屬硫醇鹽是乙硫醇鈉，以及硫醇是乙硫醇或1-十二燒硫醇。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，該方法包括步驟Ca)使用臭氧的丁子香酚雙鍵的氧化，(b)使用還原劑的該反應(yīng)產(chǎn)物的還原，還原劑優(yōu)選NaBH4,以及(C)使用金屬鹵化物和硫醇基將步驟(b)所得到的4- (2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚脫甲基化，該金屬鹵化物和硫醇基優(yōu)選三氯化鋁和乙硫醇。
正如上文所述的，在本發(fā)明的方法中優(yōu)選的氧化步驟(a)是用臭氧進行的。優(yōu)選地，臭氧在攪拌的同時以預(yù)定速率起泡通過反應(yīng)混合物。優(yōu)選為在30分鐘至5小時之間， 更優(yōu)選為在I小時至3小時之間的反應(yīng)時間之后，停止臭氧添加。優(yōu)選地，殘留的臭氧用惰性氣體去除。隨后，添加還原劑以將中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成乙基烴基化合物。臭氧反應(yīng)優(yōu)選在溫度低于0°C或低于-50°C下進行。
在一優(yōu)選的實施方式中，還原步驟(b)在將溫度升高至室溫的同時進行。在一般情況下，優(yōu)選的還原步驟(b)是在溫度低于25°C下進行。進一步優(yōu)選地，該中間產(chǎn)物使用有機溶劑萃取。
當使中間體羥乙基化合物轉(zhuǎn)換成羥基酪醇時，優(yōu)選地，首先在硫醇中提供金屬鹵化物的溶液或懸浮液。接著，將羥乙基中間體慢慢加入。優(yōu)選地，脫甲基化反應(yīng)在低于50°C 的溫度下進行，優(yōu)選為在室溫下進行。反應(yīng)時間可以是在30分鐘至72小時之間，優(yōu)選在10 至50小時之間。優(yōu)選地，該產(chǎn)物用如乙酸乙酯等有機溶劑萃取。
在本發(fā)明的另一實施方式中，在第一步驟中使丁子香酚脫甲基化，并且隨后將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。對于脫甲基化反應(yīng)，可以使用上面公開的用于步驟(C)的條件和反應(yīng)物。其結(jié)果是，獲得4-烯丙基-2-羥基苯酚。優(yōu)選地，根據(jù)如上面所述的步驟(a)及(b)，該中間體通過氧化和可選的還原可進一步轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的丁子香酚轉(zhuǎn)化為羥基酪醇的總產(chǎn)率，至少為60%，更優(yōu)選至少為70%或80%。
本發(fā)明的方法解決了本發(fā)明所要解決的問題。本發(fā)明提供了一種簡單而有效的用于制備羥基酪醇的方法。根據(jù)本發(fā)明，可以在一種高效且溫和的反應(yīng)中并以相對高的產(chǎn)率得到羥基酪醇。起始化合物是天然產(chǎn)物丁子香酚，其是容易獲取的且相對便宜。該反應(yīng)只需要有限數(shù)目的方法步驟。在這方面，氧化(a)和還原(b)，可以在同一批次中接著進行，并因此可以被認為是一個反應(yīng)步驟 。
該方法可以使用容易獲取的、廉價的、和在食品應(yīng)用中相對無毒的試劑和催化劑進行。
此外，中間體高香草醇可以在簡單的并有效的反應(yīng)中獲得。
本發(fā)明的方法不需要苛刻的反應(yīng)條件。處理步驟可以在室溫或較低的溫度下進行。不一定要在高溫度、高壓強或其它極端條件下進行反應(yīng)步驟。本發(fā)明的方法可以在溫和條件下進行，且沒有或只有少量的不期望的副產(chǎn)物，尤其當使用臭氧作為氧化劑時。由于本發(fā)明的方法使用溫和的化學(xué)品，并且不需要高能量消耗，因此整個方法是環(huán)保的。由于起始化合物丁子香酚是一種天然產(chǎn)物，因此整體方法避免石油衍生的起始原料，并且是可持續(xù)的。示例
臭氧分解路線
權(quán)利要求
1.一種用于羥基酪醇的制備的方法，其中，丁子香酚作為起始原料被使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述丁子香酚被轉(zhuǎn)化為4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚，其隨后轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其包括以下步驟 Ca)所述丁子香酚的烯丙基雙鍵的氧化。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氧化步驟(a)在氧化劑的存在下進行，該氧化劑選自臭氧、過氧化氫、KMnO4、OsO4、與氧組合的Pd (II)鹽、鹵素、RuO4和CrO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4中的至少一項所述的方法，其中，所述氧化步驟(a)在催化量的堿的存在下進行，所述堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或羧酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3和5中的至少一項所述的方法，其中，所述氧化步驟(a)之后接著是步驟 (b)所述反應(yīng)產(chǎn)物使用還原劑還原，以得到4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述還原劑選自如NaBH4等硼氫化物，如LiAlH4等鋁氫化物，如鈉、鋁、鋅或鎂等金屬，如二氫吡啶或異丙醇鹽等有機氫化物源，以及氫化催化劑的存在下的氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中的至少一項所述的方法，其中，所述氧化步驟(a)和/或所述還原步驟(b)在選自甲醇、二氯甲烷、二氯亞甲烷、乙醇、乙酸乙酯和它們的混合物中的溶劑中進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8中的至少一項所述的方法，其中，所述氧化步驟(a)和/或所述還原步驟(b)在低于25°C的溫度下進行，優(yōu)選低于0°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中的至少一項所述的方法，其中，在同一反應(yīng)批次進行所述氧化步驟(a)和所述還原步驟(b)。
11.根據(jù)權(quán)利要求3至10中的任一項所述制備4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚的方法。
12.根據(jù)權(quán)利要求6至11中的至少一項所述的方法，其中，所述還原步驟(b)之后接著是步驟 (c)所述4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚的脫甲基化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述脫甲基化步驟(c)在硫醇的存在下，組合路易斯酸、金屬硫醇鹽和/或金屬醇鹽進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中，所述脫甲基化步驟(c)在AlCl3以及乙硫醇的存在下進行。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述丁子香酚在第一步驟中被脫甲基化，并且其中所述反應(yīng)產(chǎn)物隨后被轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于從丁子香酚制備羥基酪醇的方法。丁子香酚可轉(zhuǎn)化為4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚，其隨后被轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。最初丁子香酚也可被脫甲基化，隨后將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為羥基酪醇。還公開了用于制備4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯酚的方法。
文檔編號C07C39/11GK103038203SQ201080067761
公開日2013年4月10日 申請日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者楊正毅, 譚鳳娛, 王希林, 保羅·漢塞爾曼 申請人:廣州龍沙研究開發(fā)中心