專利名稱：α-氨基酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α -氨基酮衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
偽麻黃堿是多種抗感冒藥的主要功效成分，多年臨床實(shí)踐表明，它是ー種安全有效的藥物，目前在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用都相當(dāng)廣泛。偽麻黃堿生產(chǎn)過程的重結(jié)晶母液中，僅含有約5%的(1S，2S)型偽麻黃堿，約95% 為其(1R，2R)型異構(gòu)體。如何將不需要的(1R，2R)型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為有用的(1S，2S)構(gòu)型， 是エ業(yè)化生產(chǎn)中亟待解決的ー項(xiàng)重要課題。常規(guī)的轉(zhuǎn)化方法是通過氧化、加熱消旋、還原、 羥基酰化、異構(gòu)化、水解、加堿游離和拆分等一系列操作步驟實(shí)現(xiàn)的。其中，氧化方法的選擇是最關(guān)鍵的ー環(huán)。常規(guī)用于將α-氨基醇氧化為α-氨基酮的試劑有錳試劑、鉻試劑等。這些試劑氧化性過強(qiáng)，反應(yīng)中有大量副產(chǎn)物生成，造成產(chǎn)物收率不高、分離純化困難；同吋，由于使用了重金屬，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。因此，常規(guī)方法不利于エ業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。1982年，Berrang, Bertold D等人報(bào)道了用三氧化鉻/吡啶氧化1_苯基_2_氨基-1-丙醇的方法，收率可達(dá)83%，但環(huán)境污染嚴(yán)重(Berrang，Bertold D. ；Lewin, Anita H. ；Carroll, F. Ivy ；Journal of Organic Chemistry ；vol. 47；no. 13 ； (1982)； p. ^43-2647)。1995年，F(xiàn)rigerio，Marco等人公開了以ニ甲亞砜或乙腈為溶剤，用2-碘?；郊姿?三氟乙酸氧化1-苯基-2-甲胺基-1-丙醇的方法，收率可達(dá)90% (Frigerio, Marco ；Santagostmo,Marco ；Sputore, Simona ；Palmisano, Giovanni ； Journal οι Organic Chemistry ；vol. 60 ；nb. 22 ； (1995) ；p. 7272-7276)，盡管該方法使用了環(huán)境友好型氧化劑， 收率也較高，但所用溶劑毒性大且難以回收。1983年，Zhestkov, V. P.等人以次氯酸鈉為氧化劑在乙酸中氧化1-苯基-2-(N-乙酰基)-甲胺基-1-丙醇，收率僅57% (Zhestkov V. P. ；Voronin V. G. ；Portnov Yu. N. ；Pharmaceutical Cnemistry Journal ；1983 ；vol. 17, #9 ；p.657-660)。2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化醇氧化引起人們的重視源于 Aneli方法。該方法通常在CH2Cl2中，于O 15°C、pH9的條件下，在Imol% TEMPO、IOmol% NaBr或KBr和稍過量的NaClO溶液存在下進(jìn)行，伯、仲醇都會(huì)被選擇性地快速氧化為相應(yīng)的醛或酮。M. Robert Learma等人報(bào)道了在上述條件下，當(dāng)氨基被叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)等基團(tuán)保護(hù)吋，α-氨基醇可被快速氧化，收率為51 96% (M.Robert Leanna, Thomas J. Sowin and Howara Ε. Morton ；Tetrahedron Letters, Vol. 33；No. 35 ； (1992)；
p. 5(^9-5032)。其中，當(dāng)?shù)孜餅镮lごH吋，收率為96%。該方法雖然反應(yīng)條件溫
和，溶劑毒性小、易回收，但是反應(yīng)的收率不穩(wěn)定，而且增加了引入和脫除保護(hù)基的操作，增加了成本的同時(shí)也降低了反應(yīng)的效率。因此，亟需發(fā)展一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高、副產(chǎn)物少、環(huán)境友好的適于
權(quán)利要求
1. 一種如式II所示的α-氨基酮衍生物的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，將如式I所示的化合物在三氯異氰脲酸、氧化催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的化合物II的制備方法，其特征在于當(dāng)R4為連接低級(jí)烷基的羰基吋，R4為乙?；?、正丙?；?、異丙?；?、正丁酰基、異丁?；蚴宥□；?；當(dāng)R4為連接苯基取代的低級(jí)烷基的羰基吋，R4為苯乙?；?；當(dāng)R4為連接芳基的羰基時(shí)，R4為對(duì)甲苯甲?；虮郊柞；?。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙酸甲酷、乙酸乙酷、乙酸正丙酷、乙酸異丙酷、乙酸正丁酷、乙酸異丁酷、乙酸戊酷、甲酸甲酷、甲酸乙酷、甲酸丙酷、甲酸異丙酷、甲酸丁酷、甲酸異丁酷、甲酸戊酷、丙酸甲酷、丙酸乙酷、丙酸丙酷、丙酸正丁酷、丙酸異丁酯、丙酸戊酷、苯、甲苯、環(huán)己烷、ニ氯甲烷、三氯甲烷、 四氯化碳、1，2- ニ氯乙烷、乙腈、N，N- ニ甲基甲酰胺、N, N- ニ甲基乙酰胺、乙醚和甲基叔丁基醚中的ー種或多種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的三氯異氰脲酸與化合物I的摩爾比為1 3 10 3。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的氧化催化劑為 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-輕基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2，2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-芐酰氧基-四甲基哌啶-1-氧自由基和4-磺酸酯基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基中的ー種或多種。
6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的氧化催化劑與化合物I的摩爾比為0.001 3 2 3。
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為 10 40°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止。
8.一種如式II所示的α-氨基酮衍生物的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在PH為8 11的條件下，將如式I所示的化合物在氧化劑、氧化催化劑、ρΗ調(diào)節(jié)劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的化合物II的制備方法，其特征在于當(dāng)R4為連接低級(jí)烷基的羰基吋，R4為乙?；?、正丙?；?、異丙?；⒄□；?、異丁?；蚴宥□；?；當(dāng)R4為連接苯基取代的低級(jí)烷基的羰基吋，R4為苯乙?；?；當(dāng)R4為連接芳基的羰基時(shí)，R4為對(duì)甲苯甲?；虮郊柞；?br> 10.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙酸甲酷、乙酸乙酷、乙酸正丙酷、乙酸異丙酷、乙酸正丁酷、乙酸異丁酷、乙酸戊酷、甲酸甲酷、甲酸乙酷、甲酸丙酷、甲酸異丙酷、甲酸丁酷、甲酸異丁酷、甲酸戊酷、丙酸甲酷、丙酸乙酷、丙酸丙酷、丙酸正丁酷、丙酸異丁酯、丙酸戊酷、苯、甲苯、環(huán)己烷、ニ氯甲烷、三氯甲烷、 四氯化碳、1，2- ニ氯乙烷、乙腈、N，N- ニ甲基甲酰胺、N, N- ニ甲基乙酰胺、乙醚和甲基叔丁基醚中的ー種或多種。
11.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的過酸為過ー硫酸、過ニ硫酸、過乙酸、過戊酸、過異戊酸、過氧甲酸、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、過氧丙酸、過氧丁酸、過氧異戊酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、硝基過氧苯甲酸和單過氧鄰苯ニ甲酸中的ー種或多種；所述的過酸鹽為過ー硫酸鹽和/或過ニ硫酸鹽。
12.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法其特征在于所述的氧化劑與化合物I的摩爾比為1 1 1. 2 1。
13.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為 NaHC03、Na2C03、NaOH、KHCO3> K2CO3> KOH、Ca (HCO3) 2 和 Ca (OH) 2 中的ー種或多種。
14.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的氧化催化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2，2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-芐酰氧基-四甲基哌啶-1-氧自由基和4-磺酸酯基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基中的ー種或多種。
15.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的氧化催化劑與化合物I的摩爾比為0. 001 1 0. 1 1。
16.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚、聚乙ニ醇、季銨鹽和季膦鹽中的ー種或多種。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的冠醚為18-冠-6、 ニ苯并-18-冠醚-6、順-ニ環(huán)己基并-18-冠-6、15-冠-5和環(huán)糊精中的ー種或多種；所述的聚乙ニ醇為PEG-200和/或PEG-400 ；所述的季銨鹽為甲基三乙基氯化銨、甲基三乙基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氫氧化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基碘化銨、四甲基氫氧化銨、四甲基硫酸氫銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、 三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基氯化銨中的ー種或多種；所述的季膦鹽為四苯基溴化膦、三苯基甲基溴化膦、三苯基乙基溴化膦、三苯基芐基氯化膦、 三苯基丙基溴化膦和三苯基丁基溴化膦中的ー種或多種。
18.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物I的摩爾比為0.001 1 0. 1 1。
19.如權(quán)利要求8或9所述的化合物II的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為 10 40°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了如式Ⅱ所示的α-氨基酮衍生物的制備方法，有機(jī)溶劑中，將如式Ⅰ所示的化合物在三氯異氰脲酸、氧化催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，即可；或者，有機(jī)溶劑中，在pH為8～11的條件下，將如式Ⅰ所示的化合物在氧化劑、氧化催化劑、pH調(diào)節(jié)劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，R1、R2和R3獨(dú)立地為低級(jí)烷基、芳基、芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)烷基或連接低級(jí)烷基的羰基；R4為連接低級(jí)烷基的羰基、連接芳基的羰基或連接苯基取代的低級(jí)烷基的羰基。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境污染小，原料轉(zhuǎn)化率高，有利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/12GK102584620SQ20111000206
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月6日
發(fā)明者姜碧波, 黃成軍, 龔丹萍 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院