專利名稱：一種(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商業(yè)名稱為(S)-奧 拉西坦，以下同)的制備方法。 奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是由兩種異 構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam^n (R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。 (S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個(gè)單一對(duì)映體，化學(xué)名為( -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷 乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下圖
權(quán)利要求
1.一種(S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包含以下步驟(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機(jī)堿加入醇類化合物溶劑中，無機(jī)堿的用量以控制PH 值為7. 3士0. 3，攪拌下升溫至回流；(b)逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，再分批加入其余的無機(jī)堿， 以控制所述反應(yīng)的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后繼續(xù)回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾濃縮得 (S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品的水溶液通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂后并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離 子交換樹脂中和收集的溶液；(e)將上述中和后的溶液濃縮后用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理，用異丙醇或者甲醇/ 丙酮的混合溶液進(jìn)行第二次重結(jié)晶后得所述產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中a) 步驟中所述回流不少于2小時(shí)；(b)步驟中所述分批加入無機(jī)堿為5 8批次；(c)步驟 中所述反應(yīng)時(shí)間為20 觀小時(shí)，所述過濾為熱過濾；(d)步驟中所述粗產(chǎn)品的水溶液按 粗產(chǎn)品水=1克0. 5 1. 2毫升，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述 強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克8 12毫升；(e)步驟中，所述用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理 的用量為所述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升；所述第二次重結(jié)晶處理中的 用量為第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品異丙醇=1克8. 0 15. 0毫升，或第一次重結(jié)晶后的 粗產(chǎn)品甲醇=1克1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為 1 :2 4。
3.如權(quán)利要求2所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其步驟依 次為(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分無機(jī)堿加入醇類化合物溶劑中，控制pH值為7.3士0. 3， 攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時(shí)后，逐步滴加(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，在滴加的過程中，分5 8批 加入無機(jī)堿，以保證所述反應(yīng)的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)20 觀小時(shí)，然后熱過濾濃縮 得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品與水按1克0.5 1. 2毫升的比例混合后得到粗產(chǎn)品溶液，將此粗 產(chǎn)品溶液通過001 X 7強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集后再使用201 X 7強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離 子交換樹脂中和并收集，其中001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn) 品所述001X7強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克8 12毫升；(e)將上述中和收集的溶液濃縮得粗產(chǎn)品，用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶，乙醇的用量按所 述濃縮后的粗產(chǎn)品乙醇=1克1. 0 3. 0毫升，且在將粗產(chǎn)品溶解到乙醇中后，加入活性 炭脫色，所述活性炭與所述濃縮后的粗產(chǎn)品的重量比為1 :35 55，然后用異丙醇或者甲醇 /丙酮的混合溶液進(jìn)行第二次重結(jié)晶；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量比為第一次重結(jié) 晶后的粗產(chǎn)品異丙醇=1克8. 0 15. 0毫升；或第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品甲醇=1克 1. 0 2. 0毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶液中甲醇與丙酮的體積比為1 :2 4。
4.如權(quán)利要求1所述的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其步驟如下(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽518.4g、碳酸氫鈉394g和無水乙醇3. 7L投入三口反應(yīng)瓶中，控 制PH值為7. 4左右，攪拌下升溫至回流；(b)回流2小時(shí)以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯781.6g，在滴加的過程中， 分8批加入其余的碳酸氫鈉394g，通過pH值的檢查控制每次加入的堿量，以保證所述反應(yīng) 的PH值彡8. 5 ；(c)滴加完(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后，再回流反應(yīng)M小時(shí)，HPLC測(cè)定產(chǎn)物(S)-4-羥 基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量為75%時(shí)終止反應(yīng)，將得到的溶液熱過濾濃縮得 (S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品；(d)將上述粗產(chǎn)品溶解于800ml水中，經(jīng)過001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂 8. OL處理，收集產(chǎn)物部分，用201X7強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和收集得到的水溶 液，根據(jù)溶液的PH測(cè)定達(dá)到7. 0士0. 1時(shí)判定中和完成；(e)將上述中和收集溶液濃縮干，加入乙醇750ml加熱，溶解清亮后加入活性碳IOg 脫色30分鐘，過濾，冷卻結(jié)晶后得白色結(jié)晶產(chǎn)品(S)-奧拉西坦MOg ；再采用360ml甲醇 /1080ml丙酮混合溶劑重結(jié)晶得(S)-奧拉西坦。
全文摘要
一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺或甘氨酰胺鹽酸鹽為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品和該粗產(chǎn)品的純化處理，其特征在于所述堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程中分次加入無機(jī)堿以控制所述反應(yīng)中pH值≤8.5；所述反應(yīng)是在升溫至回流的條件下進(jìn)行的；所述純化處理是采用離子交換樹脂和重結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯和甘氨酰胺鹽酸鹽，均為市售商品，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無污染；本發(fā)明中的制備反應(yīng)周期短，操作簡便，制備的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品，其HPLC純度高達(dá)98.5%以上。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102070502SQ201110003499
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2008年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月13日
發(fā)明者于媛媛, 葉雷, 平原, 榮祖元, 陳宇瑛 申請(qǐng)人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司