專(zhuān)利名稱(chēng)：3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪作為細(xì)胞增殖抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
3-芳基-6-芳基-[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪作為細(xì)胞增殖抑制劑及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及3-芳基-6-芳基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]噠嗪，及其作為治療上有效的抗癌藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌病變的最明顯特征之一是細(xì)胞增殖失控。因此，研究和開(kāi)發(fā)細(xì)胞增殖抑制劑 是發(fā)現(xiàn)高效抗癌藥物的有效途徑。在過(guò)去50多年來(lái)人們基于這個(gè)機(jī)制已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)了 多個(gè)新型抗癌藥物，其中包括紫杉醇和多西紫杉醇，阿霉素和表阿霉素，拓?fù)涮婵岛鸵?立替康，順鉬和卡鉬，以及長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿等。目前，這些抗癌藥物已被廣泛應(yīng)用于 白血病和實(shí)體腫瘤的治療。最近，隨著人們對(duì)致癌機(jī)制越來(lái)越多的了解，針對(duì)特定致癌 機(jī)制而研發(fā)的抗癌藥物也取得了顯著的成功。成功的例子包括針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的 BCR-ABL酪氨酸激酶而研發(fā)出來(lái)的抑制劑伊馬替尼。但是，癌癥是一種復(fù)雜的疾病。 致癌機(jī)制千變?nèi)f化，如何找到更有效的抗癌藥物仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
許多目前常用的抗癌藥物是針對(duì)細(xì)胞分裂周期的特定階段設(shè)計(jì)的。這些藥物抑 制快速增殖的癌細(xì)胞分裂過(guò)程的某個(gè)機(jī)制從而引起細(xì)胞分裂的停滯，使細(xì)胞分裂周期停 留在某個(gè)階段上。簡(jiǎn)而言之，細(xì)胞分裂周期是指細(xì)胞增殖過(guò)程的一系列步驟。當(dāng)細(xì)胞處 于休息狀態(tài)時(shí)，它被稱(chēng)作處于細(xì)胞分裂周期的G。階段。當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始增殖時(shí)，細(xì)胞開(kāi)始 DNA的合成和復(fù)制，這時(shí)它被稱(chēng)作進(jìn)入S階段。當(dāng)DNA復(fù)制完成及相應(yīng)的準(zhǔn)備工作就 緒后，細(xì)胞一分為二進(jìn)行分裂，這被稱(chēng)作有絲分裂或M階段?？拱┧幦玳L(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春 堿，紫杉醇等由于其對(duì)微管形成及拆卸過(guò)程的干擾，使細(xì)胞不能進(jìn)行有效的有絲分裂， 停留在細(xì)胞分裂周期的M階段。癌細(xì)胞不能有效地分裂和增殖，而進(jìn)入細(xì)胞凋亡，因此 達(dá)到抗癌的作用。
已知許多抗癌藥物可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡機(jī)制包括一系列蛋白水解酶 的激活使細(xì)胞進(jìn)入可逆和不可逆的凋亡狀態(tài)。涉及細(xì)胞凋亡最主要的一組蛋白水解酶 是Caspases。Caspases通常以沒(méi)有活性的酶原狀態(tài)存在于細(xì)胞內(nèi)。Caspases是半胱氨 酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它們的共同點(diǎn)是特異地水解天冬氨酸殘基后的肽鍵。其中 caspase-3, -6和-7是關(guān)鍵的caspases，它們能切割多種細(xì)胞中的蛋白質(zhì)底物，導(dǎo)致細(xì)胞 凋亡。細(xì)胞內(nèi)的caspase活性可采用熒光標(biāo)記的底物來(lái)測(cè)量。
W02009089027公開(kāi)以下三唑并噠嗪，三唑并噻二嗪，以及相關(guān)雜環(huán)作為磷酸 二酯酶抑制劑。其中每個(gè)X獨(dú)立為Oi，CH2，或雜原子；每個(gè)R1和R2獨(dú)立為烷基，OR1鹵烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，或芳基；R3是取代芳基。
權(quán)利要求
1.式II的化合物，或其可藥用鹽或前藥
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Rltl是氫、鹵素、CV3烷氧基、CV3烷基、CV3鹵烷基， 硝基或氰基；R9, R11和R12是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R11是氫、鹵素、CV3烷氧基、CV3烷基、CV3鹵烷基， 硝基或氰基；R9, R10和R12是氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氨基，胺基，CV3烷氧基、CV3烷基或CV3鹵烷 基；R4是氫、氨基，胺基，CV3烷基、CV3鹵烷基，鹵素、羥基或硝基；R3,隊(duì)和艮是 Μ,ο
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(4_乙氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(4_乙基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(2，4-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪；3-(2_甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(4_甲氧基苯基)-3-(2_丙氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(2，3-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(4_甲氧基苯基)-3-(2_丙氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(3_氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基-4-甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b] 噠嗪；6_ (3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪；6-(3_羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基-4-甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b] 噠嗪；6_ (3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪；3-(2_甲氧基苯基)-6-(4_甲基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪；3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪；3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 6_ (3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪； 或其可藥用鹽或前藥。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療由不受控制的細(xì)胞增殖導(dǎo)致的哺 乳動(dòng)物疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述疾病是癌癥。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述癌癥是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、 肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀耽癌、 慢性拉細(xì)胞白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺 胰島瘤、惡性類(lèi)癌性癌癥、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、 急性粒細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生 殖系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、子宮頸增生癥、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌或前列腺癌。
10. 一種藥用組合物，包括權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物與可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎的3-芳基-6-芳基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪由式I所示其中Ar1，Ar2，R1-R2為本文所定義。式I的化合物是細(xì)胞增殖抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由失控的異常細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散而導(dǎo)致的疾病。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102020648SQ20111000709
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者余增輝, 劉麗軍, 吳利珍, 殷峰, 田野, 董海軍, 蔡遂雄, 陳磊 申請(qǐng)人:南京英派藥業(yè)有限公司