專利名稱：一種達(dá)蘆那韋晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，更具體地，涉及一種達(dá)蘆那韋的晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
達(dá)蘆那韋，英文名darimaVir，化學(xué)名[(1S，2R) _3_[ [ (4_氨基苯基)磺?；鵠 O-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6M)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示達(dá)蘆那韋是由強(qiáng)生公司(Johnson & Johnson)的子公司愛爾蘭的泰博特克藥品公司(Tibotec)開發(fā)的一種新的蛋白酶抑制劑，是治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制劑，已在美國、歐盟及其他國家和地區(qū)上市，商品名為I^rezista。美國專利US6M8775及其同族專利EP0715618等公開了達(dá)蘆那韋及其制備方法。 W099/067417、W099/067254、W02005/063770 及 W02010/023322 進(jìn)一步公開了達(dá)蘆那韋的制備方法。W003/106461公開了多個(gè)達(dá)蘆那韋的溶劑合物假多晶型及其制備方法，包括達(dá)蘆那韋水合物、達(dá)蘆那韋乙醇合物、達(dá)蘆那韋丙酮合物等。W02010/086844公開了達(dá)蘆那韋的二甲亞砜合物晶型和四氫呋喃合物晶型及其制備方法，二甲亞砜合物晶型的粉末 X-射線衍射圖譜的特征峰值為 7. 1 士0. 2,9. 3士0. 2，10.6士0. 2，11.4士0. 2，18. 5士0. 2， 20. 1 士0. 2,20. 6士0. 2,21. 2士0. 2,23. 0士0. 2,27. 1 士0. 2，和 28. 1 士0. 2，四氫呋喃合物晶型的粉末X-射線衍射圖譜的特征峰值為6. 9士0. 2，11. 0士0. 2，13. 6士0. 2，16. 1 士0. 2， 16. 4士0. 2，17. 1 士0. 2，18. 4士0. 2,20. 2士0. 2,20. 9士0. 2,22. 4士0. 2 禾口 23. 2士0. 2 ；該申請還公布了無定型達(dá)蘆那韋及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種達(dá)蘆那韋的無水晶型。所述晶型特征如下以荷蘭PNAlytical公司的V Pert PRO儀器，在如下測試條件下X射線管Cu靶X 射線波長λ =1. 54 A
管壓60kV管電流60mA掃描角度0. 2 150° 步長0. 033°該晶型的粉末X射線衍射圖譜在反射角2Θ角為7.32士0.2、11.78士0.2、 18. 92士0. 2,22. 17士0. 2 和 27. 99士0. 2 處有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型的粉末X射線衍射圖譜在反射角2 θ角為5. 55士0.2、 7. 32士0. 2,8. 40士0. 2,9. 16士0. 2、11. 17士0. 2、11. 78士0. 2、14. 65士0. 2、16. 83士0. 2、 17. 33 + 0. 2, 18. 46 + 0. 2, 18. 92 + 0. 2, 19. 44 + 0. 2,22. 17 + 0. 2,22. 47 + 0. 2 禾P 27. 99 士0. 2處有特征峰。本發(fā)明中，2 θ角的測定精度為士 0.2，因此上述晶型的每個(gè)特征峰值在峰值士0.2范圍為其誤差允許范圍。以德國NETZSCH公司的DSC 200，在如下測試條件下坩堝A1 pan測試用量5.OOmg溫度范圍50 250°C升溫速率10°C/min該晶型的差示熱量掃描圖譜在117. 3°C有峰值。進(jìn)一步地，本測試方法的精度為士2°C，所述晶型的差示熱量掃描圖譜出現(xiàn)峰值的范圍在115. 3 119. 3°C均屬于所述晶型的范圍。進(jìn)一步地，所述晶型的紅外光譜在約169501^3369(^1和!ΜθθαιΓ1處有特征峰。更進(jìn)一步地，所述晶型的紅外光譜在約115IcnT1、1595cm"1、1622cm"1、1695cm"1、 3369cm"1和!ΜθθαιΓ1處有特征峰。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種所述達(dá)蘆那韋無水晶型的制備方法。所述制備方法將達(dá)蘆那韋溶于有機(jī)溶劑，升溫，然后冷卻結(jié)晶得到達(dá)蘆那韋無水晶型。所述有機(jī)溶劑為達(dá)蘆那韋的良溶劑。進(jìn)一步地，所述制備方法包括1)將達(dá)蘆那韋溶于良溶劑，升溫至溶清得到達(dá)蘆那韋溶液；2)攪拌所得達(dá)蘆那韋溶液，冷卻至一定溫度，析出固體；3)將所得固體過濾并烘干得到達(dá)蘆那韋無水晶型。更進(jìn)一步地，所述制備方法還可以加入第二溶劑，所述第二溶劑為達(dá)蘆那韋的不良溶劑。較佳地，所述不良溶劑的滴加時(shí)間在攪拌操作之前或攪拌操作過程中。更近一步地，所述制備方法還可以加入晶種，所述晶種優(yōu)選為達(dá)蘆那韋無水晶型。 較佳地，晶種的添加時(shí)間在有固體析出之前。所述良溶劑為選自酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、醇類溶劑、鹵代烷類溶劑、芳香類溶劑或乙腈的單一溶劑或混合溶劑。所述不良溶劑為選自C5 C12烷烴或石油醚的單一溶劑或混合溶劑。所述混合溶劑為兩種或多種單一溶劑混合的溶劑。優(yōu)選的，所述酮類溶劑包括丙酮、甲基異丁基酮；所述醚類溶劑包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃和甲基四氫呋喃；所述酯類溶劑包括甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯和乙酸甲酯；所述醇類溶劑包括乙醇、正丁醇、正丙醇和異丙醇；所述商代烷類溶劑包括氯苯和二氯甲烷；所述芳香類溶劑包括異丙基苯。優(yōu)選的，所述不良溶劑為選自戊烷、己烷、庚烷或異辛烷的單一溶劑或混合溶劑。更優(yōu)選的，所述良溶劑為選自丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丙醇、 氯苯或乙腈的單一溶劑或混合溶劑；所述不良溶劑選自庚烷、己烷或其混合物。進(jìn)一步地，所述溫度為室溫或更低溫度。優(yōu)選的，所述室溫為20 30°C，所述更低溫度為-40 20°C。


本發(fā)明以粉末X-射線衍射、核磁共振、差示熱量掃描和紅外掃描對本發(fā)明所制得的產(chǎn)品進(jìn)行了檢測。圖1示本發(fā)明制備的達(dá)蘆那韋無水晶型的粉末X-射線衍射圖譜。圖2示本發(fā)明制備的達(dá)蘆那韋無水晶型的核磁共振圖譜。圖3示本發(fā)明制備的達(dá)蘆那韋無水晶型的差示熱量掃描圖譜。圖4示本發(fā)明制備的達(dá)蘆那韋無水晶型的紅外圖譜。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的一種達(dá)蘆那韋晶型的制備方法進(jìn)行詳細(xì)說明。需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的特征，而不是對本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。實(shí)施例1將25. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于60ml丙酮，升溫至55°C溶清，滴加30ml正庚烷，攪拌 30min，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至室溫，保持室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，以30ml正庚烷洗滌， 產(chǎn)品65°C常壓烘干36h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率88. 4%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例2將20. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于40ml甲基叔丁基醚，升溫至回流溶清，攪拌lh，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至室溫，保持室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，以40ml正庚烷洗滌，產(chǎn)品65°C常壓烘干36h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率79. 4%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例3將25. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于60ml乙酸乙酯，升溫至75°C溶清，滴加30ml正庚烷， 攪拌lh，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至10°C，保持10°C攪拌12h，過濾，以60ml正庚烷洗滌， 產(chǎn)品在60°C常壓烘干48h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率90. 1%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例4將10. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于20ml乙酸丁酯，升溫至回流溶清，滴加20ml正己烷， 攪拌30min，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，加入達(dá)蘆那韋無水晶型晶種0. 5g緩慢降至0°C，保持0°C 攪拌4h，過濾，以40ml正己烷洗滌，產(chǎn)品在60°C常壓烘干48h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率93.6%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例5將15. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于40ml正丙醇，升溫至回流溶清，滴加40ml正己烷，攪拌2h，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至0°C，保持0°C攪拌池，過濾，以60ml正己烷洗滌，產(chǎn)品在60°C常壓烘干48h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率88. 5%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例6將15. OOg達(dá)蘆那韋單體與40ml氯苯混合，升溫至120°C溶清，滴加40ml正己烷， 攪拌30min，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至-10°C，保持_10°C攪拌2h，過濾，以60ml正己烷洗滌，產(chǎn)品在60°C常壓烘干36h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率86. 9%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例7將10. OOg達(dá)蘆那韋單體溶于30ml乙腈，升溫至80°C溶清，滴加20ml正庚烷，回流 30min，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至-20°C，保持_20°C攪拌30min，過濾，以40ml正庚烷洗滌，產(chǎn)品在60°C常壓烘干72h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率87. 5%，經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。實(shí)施例8將25. OOg達(dá)蘆那韋單體與25ml正丙醇和25ml乙酸丁酯混合，升溫至80°C溶清，滴加30ml正庚烷，回流30min，關(guān)閉加熱繼續(xù)攪拌，緩慢降至_20°C，保持_20°C攪拌 30min，過濾，以40ml正庚烷洗滌，產(chǎn)品在60°C常壓烘干72h，得到達(dá)蘆那韋無水晶型。收率 88.7%,經(jīng)粉末X-射線衍射測定為本發(fā)明所述新晶型。
權(quán)利要求
1.一種達(dá)蘆那韋無水晶型，該晶型的差示熱量掃描圖譜在115. 3 119. 3°C處有峰值。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的差示熱量掃描圖譜在117.3°C 處有峰值。
3.—種達(dá)蘆那韋無水晶型，該晶型的粉末X-射線衍射圖譜在反射角2Θ為 7. 32士0. 2,11. 78士0. 2,18. 92士0. 2,22. 17士0. 2 和 27. 99士0. 2 處有特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的粉末X-射線衍射圖譜在反射角 2 θ 為 5. 55士0. 2,7. 32士0. 2,8. 40士0. 2,9. 16士0. 2,11. 17士0. 2,11. 78士0. 2、 14. 65士0. 2,16. 83士0. 2,17. 33士0. 2,18. 46士0. 2,18. 92士0. 2,19. 44士0. 2,22. 17士0. 2、 22. 47士0. 2 和 27. 99士0. 2 處有特征峰。
5.一種達(dá)蘆那韋無水晶型，該晶型的紅外圖譜在約1695(^-^3369(^-1和3466cm—1處有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型，其特征在于，所述晶型的紅外圖譜在約1151CHT1、 1595cm_\l622cm_1U695cm_\3369cm_1 和 3466CHT1 處有特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的達(dá)蘆那韋無水晶型的制備方法，通過將達(dá)蘆那韋單體溶解，升溫并冷卻結(jié)晶得到所述晶型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，將達(dá)蘆那韋單體溶于有機(jī)溶劑，升溫，攪拌，冷卻至一定溫度析出固體，過濾并烘干得到達(dá)蘆那韋無水晶型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為選自酮類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、醇類溶劑、商代烷類溶劑、芳香類溶劑或乙腈的單一溶劑或混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為選自丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丙醇、氯苯或乙腈的單一溶劑或混合溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述溫度為-40 30°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括在制備過程中滴加第二溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或12所述的制備方法，其特征在于，包括在制備過程中加入晶種
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為選自C5 C12烷烴或石油醚中的單一溶劑或混合溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或14所述的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑選自庚烷、己烷或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，涉及一種達(dá)蘆那韋的無水晶型及其制備方法。所述達(dá)蘆那韋無水晶型的粉末X-射線衍射圖譜在反射角2θ為7.32±0.2、11.78±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2處有特征峰，差示熱量掃描圖在115.3～119.3℃處有峰值，紅外圖譜在約1695cm-1、3369cm-1和3466cm-1處有特征峰。同時(shí)本發(fā)明還提供了所述晶型的制備方法。
文檔編號(hào)C07D493/04GK102584844SQ20111000900
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者張現(xiàn)毅, 李明亮, 車大慶, 高紅軍 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司