專利名稱：治療異常細(xì)胞生長的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長如癌癥的新的嘧啶衍生物。本發(fā)明 還涉及使用這些化合物用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人類的異常細(xì)胞生長的方法，并涉及含有 這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知細(xì)胞可以通過其一部分DNA轉(zhuǎn)變成致癌基因(即，在活化時(shí)導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì) 胞形成的基因)變成癌細(xì)胞。許多致癌基因編碼的蛋白是能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激 酶。另外一種情況是，具有正常原癌基因的酪氨酸激酶的過度表達(dá)也可引起增生性疾病，有 時(shí)會(huì)導(dǎo)致惡性表型。受體酪氨酸激酶是跨細(xì)胞膜的酶，具有生長因子如表皮細(xì)胞生長因子的細(xì)胞外結(jié) 合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、和細(xì)胞內(nèi)部分，該部分的作用是作為磷酸化蛋白質(zhì)中特定酪氨酸殘 基的激酶，因此可引起細(xì)胞增殖。其他受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2、C-met、tie-2、PDGFr、 FGFr和VEGFR。已知這些激酶在常見的人類癌癥如乳癌、胃腸癌(如結(jié)腸、直腸或胃癌)、白 血病和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌中經(jīng)常表達(dá)異常。也已經(jīng)顯示，具有酪氨酸激酶活性的表 皮生長因子受體(EGFR)在許多人類癌癥(如腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、乳、頭頸部、食管、 婦科和甲狀腺腫瘤)中是突變和/或過度表達(dá)的。因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長的選擇性 抑制劑。例如，酪氨酸激酶抑制劑制表霉素(erbstatin)選擇性地抑制無胸腺裸鼠中移植 的表達(dá)表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生長，但對(duì)不表達(dá)EGF受體的另 一種癌的生長無影響。因此，某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物的 異常細(xì)胞生長，尤其是癌癥。除受體酪氨酸激酶之外，某些非受體酪氨酸激酶如FAK(粘著 斑激酶)、Ick、src、abl或絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶)的選擇 性抑制劑也可用于治療哺乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長，尤其是癌癥。FAK也稱為蛋白-酪氨酸激 酶 2，PTK2。有確切的證據(jù)表明，細(xì)胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶FAK在細(xì)胞-基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中 發(fā)揮重要的作用(Clark和Brugge 1995, Science 268 :233-239),它的異?；罨c腫瘤的 轉(zhuǎn)移潛能增加有關(guān)(Owens 等人，1995，Cancer Research 55 :2752-2755)。FAK 最初在由 v-Src轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中被鑒定為高度酪氨酸磷酸化的125kDa的蛋白。隨后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK是集中 于粘著斑上的酪氨酸激酶，該粘著斑是培養(yǎng)細(xì)胞和其下列的培養(yǎng)基之間的接觸點(diǎn)，是密集 的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)。因此，F(xiàn)AK響應(yīng)于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)與整聯(lián)蛋白的結(jié)合發(fā)生磷酸化 并由此被活化。最近研究已經(jīng)證明，F(xiàn)AK mRNA水平的增加伴隨著腫瘤的侵襲性轉(zhuǎn)化，降低 FAK表達(dá)(通過使用反義寡核苷酸)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(Xu等人，1996，CellGrowth andDiff- 7 =413-418)。除在大多數(shù)組織類型中表達(dá)之外，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)人類癌癥尤其是在高度 侵襲性的轉(zhuǎn)移灶中FAK的水平升高。許多化合物，如苯乙烯衍生物，也已經(jīng)顯示具有酪氨酸激酶抑制特性。5件歐洲專 利申請(qǐng)，即 EP 0 566 226 Al (1993 年 10 月 20 日公布)、EP 0 602 851 Al (1994 年 6 月 22 日公布)、EP 0 635 507 Al (1995 年 1 月 25 日公布)、EP 0 635 498 Al (1995 年 1 月 25 日 公布)和EP 0 520 722A1 (1992年12月30日公布)，涉及某些二環(huán)衍生物，尤其是喹唑啉 衍生物，具有抗癌特性，這些特性來自其酪氨酸激酶抑制特性。此外，國際專利申請(qǐng)WO 92/20642 (1992年11月沈日公布)涉及某些雙-單 和二環(huán)芳基和雜芳基化合物作為用于抑制異常細(xì)胞增殖的酪氨酸激酶抑制劑。國際 專利申請(qǐng)W096/16960 (1996年6月6日公布)、WO 96/09294 (1996年3月6日公布)、 WO 97/30034(1997 年 8 月 21 日公布)、WO 98/02434(1998 年 1 月 22 日公布)、WO 98/02437 (1998年1月22日公布)和WO 98/02438 (1998年1月22日公布)也提到了取代的 二環(huán)雜芳族衍生物作為用于相同目的的酪氨酸激酶抑制劑。另外，下列列舉的出版物涉及 可以任選地用作酪氨酸激酶抑制劑的雙-單和二環(huán)芳基和雜芳基化合物W0 03/030909、 WO 03/032997、美國專利申請(qǐng)第2003/0181474號(hào)、美國專利申請(qǐng)第2003/0162802號(hào)、美國 專利第 5，863，924 號(hào)、WO 03/078404、美國專利第 4, 507146,WO 99/41253,WO 01/72744,WO 02/48133、美國專利申請(qǐng)第 2002/156087、W002/102783 和 WO 03/063794。2003年12月11日提交的美國專利申請(qǐng)第10/734，039號(hào)(代理卷號(hào) No. PC25339A)涉及范圍很款的一類新的嘧啶衍生物，它們是激酶抑制劑，更具體地說，是 FAK抑制劑。而且，2003年12月11日提交的美國專利申請(qǐng)第10/733，215號(hào)(代理卷號(hào) No. PC25937A)更具體地涉及嘧啶衍生物的亞組，即帶有5-氨基羥基吲哚的衍生物，它們是 酪氨酸激酶抑制劑，更具體地，是FAK抑制劑。這些化合物可用于治療異常細(xì)胞生長。因此，需要有某些受體和非受體酪氨酸激酶的其他選擇性抑制劑，以用于治療哺 乳動(dòng)物的異常細(xì)胞生長，如癌癥。本發(fā)明提供了新的嘧啶衍生物，它們是激酶抑制劑和非受 體酪氨酸激酶FAK的抑制劑，并可用于治療異常細(xì)胞生長。 因此，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式1的化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物，或其前藥
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式1的化合物或其藥物可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R3是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R3選自-(C6-Cltl)芳基和-(C1-C9)雜 芳基，其任選地被獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的1至3個(gè)部分取代鹵素、羥基、-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜 環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR5R6, -NHSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2 (C3-C6)環(huán)烷基、-N ((C1-C6) 烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C1-C6)烷基)(S& (C3-C6)環(huán)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基) SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2 (C1-C6) 烷基、-O-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、"(CO) (C1-C6)烷基、- (CO)CF3、"(CO) (C3-C10)環(huán)烷基、"(CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO) O(C3-C10)環(huán)烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)雜環(huán)基、-(CO)O(C1-C9)雜芳 基、"(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、SO2CF3、 SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6) 烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N ((C3-C6)環(huán)烷基)2 和-SO2NR5R6,其中所述的-(C6-C10) 芳基或-(C1-C9)雜芳基的環(huán)碳原子任選地被選自下列基團(tuán)的1至3個(gè)單元代 替-S-、-0-、-N-、-NH-禾口 -NR120
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R3選自-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基 和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基，其任選地被獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的1至3個(gè)部分取代鹵 素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10) 芳基、(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳基、-NR5R6, -NSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2 (C3-C6)環(huán)烷 基、-M(C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基 K-M(C1-C6)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-N((C3-C6) 環(huán)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷 基、-O-SO2 (C1-C6)烷基、-O-SO2 (C1-C6)烷基、-O-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、-(CO) (C1-C6)烷基、-(CO) CF3、- (CO) (C3-C10)環(huán)烷基、- (CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳 基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-Cltl)環(huán)烷基、-(CO)O(C6-Cltl)芳基、-OX)) O(C2-C9)雜環(huán) 基、-(CO) O(C1-C9)雜芳基、-(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-SO2 (C3-C6) 環(huán)烷基、SO2CF3、SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷 基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SO2NR5R6,其中所 述的-(C3-Cltl)環(huán)烷基、-(C2-C9)雜環(huán)基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)雜環(huán)基的環(huán)碳原子任選地 被選自下列基團(tuán)的1至3個(gè)單元代替:-(C = 0)、-SO2, -S-、-ο-、-N-、-NH-和-NR120
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R3是任選地被選自下列基團(tuán)的1 至3個(gè)部分取代的-(C1-C6)烷基鹵素、羥基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O) (O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜環(huán)基、-(C1-C9)雜芳 基、-NR5R6、-NHSO2 (C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)環(huán)烷基、-M(C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、"N ((C1-C6)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2-C1-C6)烷 基)、-N ((C3-C6)環(huán)烷基)(SO2 (C3-C6)環(huán)烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷 基、-O-SO2 (C3-C6)環(huán)烷基、"(CO) (C1-C6)烷基、- (CO) CF3、"(CO) (C3-C10)環(huán)烷基、"(CO) (C6-C10)芳基、- (CO) (C2-C9)雜環(huán)基、- (CO) (C1-C9)雜芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO) 0 (C3-C10)環(huán)烷基、-(CO) ο (C6-C10)芳基、-(CO) ο (C2-C9)雜環(huán)基、-(CO) ο (C1-C9)雜芳基、-(CO) (C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)環(huán)烷基、SO2CF3、SO2NH2, SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)環(huán)烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基) ((C3-C6)環(huán)烷基)、-SO2N((C3-C6)環(huán)烷基)2和-SANR5R6,其中所述的-(C1-C6)烷基的碳原子 任選地被選自下列基團(tuán)的1至3個(gè)單元代替_(C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N-、-NH-和-NR12。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式1
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式3
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式4
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式5
10.
11.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長的藥物中的應(yīng)用。
12.一種用于治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長的藥物組合物，其包括治療異常細(xì)胞生長有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、以及藥物可接受的載體。
13.一種化合物，其為N-甲基-N-(3-{[2-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基氨 基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中R1-R4如本文所定義。這種新的嘧啶衍生物可用于治療哺乳動(dòng)物異常細(xì)胞生長，如癌癥。本發(fā)明還涉及將這種化合物用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的異常細(xì)胞生長的方法，并涉及含有這種化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102127058SQ201110021290
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2005年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者J·C·卡斯, M·J·盧齊歐 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品有限公司