專利名稱：1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物中間體的合成方法，具體涉及一種 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法。
背景技術(shù)：
1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮是一種非常重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥及其他化學(xué)添加劑的中間 體。我國(guó)每年的需求量大約在80噸左右，其中55噸左右依賴進(jìn)口，每年還有接近20噸的 市場(chǎng)缺口。但目前國(guó)內(nèi)合成4-哌啶酮的工藝是以丙烯酸乙酯為原料，乙醇為溶劑，進(jìn)行加 熱回流，用醇鈉關(guān)環(huán)，通氯化氫氣體做鹽，工業(yè)化手段比較低，生產(chǎn)工藝落后。導(dǎo)致該合成工 藝的產(chǎn)率低下，合成的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的純度較低，且能耗大，原料成本過(guò)高，污 染較嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種1-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮的合成方法，產(chǎn)率較高，能合成純度較高符合要求的1-叔丁氧羰基-4-哌啶 酮。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，I"叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成 方法，以丙烯酸甲酯為原料，常溫下進(jìn)行反應(yīng)，用金屬鈉代替醇鈉關(guān)環(huán)，縮短反應(yīng)時(shí)間，并采 用結(jié)晶方式析出純度較高的白色固體粉末1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，該合成方法具體按以 下步驟進(jìn)行
步驟1:按摩爾比1 2 2. 5，分別取芐胺和丙烯酸甲酯，溶解于甲醇中，常溫下邁克 爾加成反應(yīng)10小時(shí) 16小時(shí)，純化反應(yīng)生成物，40°C 60°C溫度下去除甲醇，制得哌啶酮 中間體1，
步驟2:按摩爾比1.2 2 1，分別取金屬鈉和步驟1制得的哌啶酮中間體1，溶解于 甲苯中，在100°C 125°C的溫度下，狄克曼縮合反應(yīng)2小時(shí) 3小時(shí)，純化生成物，制得哌 啶酮中間體2 ；
步驟3 按摩爾比6 12 1，分別取濃鹽酸和步驟2制得的哌啶酮中間體2，80°C 100°C溫度下脫羧基反應(yīng)4小時(shí) 8小時(shí)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；
步驟4:按體積比1 1 3，分別取乙醇和水，制成乙醇溶液，然后，按質(zhì)量比1 3 5，將步驟3制得的粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入該乙醇溶液中，溶解后，在0°C 5°C 的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，制得精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；
步驟5 按摩爾比0.02 0.03 1，分別取催化劑和步驟4制得的精品1-芐基-4-哌啶 酮鹽酸鹽，將精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽和催化劑加入濃鹽酸中，常溫下反應(yīng)8小時(shí) 12小時(shí)，純化生成物，制得4-派啶酮鹽酸鹽；
步驟6:按摩爾比1 1.5 1 1.2 1，分別取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步驟5制 得的4-派啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)4小時(shí) 5小時(shí)，得到反應(yīng)產(chǎn)物；步驟7:按體積比1 8 10，分別取乙酸乙酯和石油醚，混合制成溶劑；將步驟6得到 的反應(yīng)產(chǎn)物溶解于該溶劑中，在0°C 5°C的溫度下進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰基-4-哌 啶酮。所述步驟1中采用蒸餾的方法去除甲醇。所述步驟3中濃鹽酸的濃度為5mol/L 7mol/L。所述步驟5中的催化劑采用鈀碳。所述鈀碳采用10%鈀碳。所述步驟5中濃鹽酸的濃度為lmol/L 2mol/L。采用本發(fā)明合成方法采用每道工序步純化的工藝，使得每道工序合成的中間體中 的雜質(zhì)控制到最少，得到白色固體粉末狀的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，其純度GC含量達(dá)到 99%，總收率達(dá)到46. 5%，比傳統(tǒng)工藝提高了 126%，相當(dāng)于成本消耗為原來(lái)的一半，同時(shí)，降 低了能源消耗，使得生產(chǎn)成本下降了陽(yáng) 60%。


附圖是采用本發(fā)明方法合成產(chǎn)物的HNMR譜圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明合成方法以丙烯酸甲酯為原料，常溫下進(jìn)行反應(yīng)，用金屬鈉代替醇鈉關(guān)環(huán)， 縮短反應(yīng)時(shí)間，并采用結(jié)晶方式析出純度較高的白色固體粉末1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。 該合成方法具體按以下步驟進(jìn)行
步驟1:按摩爾比1 2 2.5，分別取芐胺和丙烯酸甲酯，將丙烯酸甲酯和芐胺溶解于 甲醇中，常溫下進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)10 16小時(shí)，然后，采用現(xiàn)有方法純化反應(yīng)的生成物， 純化完畢后，40 60°C的溫度蒸餾去除甲醇，制得哌啶酮中間體1，無(wú)需精制，直接用做下 一步反應(yīng)；
步驟2:按摩爾比1.2 2 1，分別取金屬鈉和步驟1制得的哌啶酮中間體1，將哌啶 酮中間體1與金屬鈉溶解于甲苯中，在100 125°C的溫度下，狄克曼縮合反應(yīng)2 3小時(shí)， 然后，對(duì)生成物進(jìn)行純化，制得哌啶酮中間體2 ；
步驟3 按摩爾比6 12 1，分別取濃度為5 7mol/L的濃鹽酸和步驟2制得的哌 啶酮中間體2，80 100°C溫度下脫羧基反應(yīng)4 8小時(shí)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸
^rt.；
步驟4:按體積比1 1 3，分別取乙醇和水，混合均勻，制成乙醇溶液，然后，按質(zhì)量 比1 3 5，取步驟3制得的粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽和該乙醇溶液，將粗品1-芐 基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入乙醇溶液中，加熱溶解后，在0 5°C的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，制得精品 1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；
步驟5:按摩爾比0.02 0.03 1，分別取催化劑和步驟4制得的精品1-芐基-4-哌 啶酮鹽酸鹽，將精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽和鈀碳加入濃度為1 2mol/L的濃鹽酸中， 常溫下反應(yīng)8 12小時(shí)，然后，純化生成物，制得4-派啶酮鹽酸鹽； 催化劑采用10%鈀碳。
步驟6:按摩爾比1 1.5 1 1.2 1，分別取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步驟 5制得的4-派啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)4 5小時(shí)，得到反應(yīng)產(chǎn)物；
步驟7:按體積比1 8 10，分別取乙酸乙酯和石油醚，混合均勻，制成溶劑；將步 驟6得到的反應(yīng)產(chǎn)物溶解于該溶劑中，在0 5°C的溫度下進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰 基-4-哌啶酮。采用本發(fā)明方法合成的最終產(chǎn)物的HNMR譜圖，如附圖所示，該最終產(chǎn)物的HNMR譜 圖與1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的HNMR譜圖一致；同時(shí)，檢測(cè)到該最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)為76°C， 也與1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的熔點(diǎn)相符合。證明采用本發(fā)明方法合成的最終產(chǎn)物就是 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。本發(fā)明合成方法的反應(yīng)過(guò)程如下
本發(fā)明合成方法采用丙烯酸甲酯作為原料，降低了成本；用甲醇作為溶劑，使得回流反 應(yīng)能夠在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)溫和，操作性的、安全性明顯提高；采用金屬鈉和甲苯代替?zhèn)鹘y(tǒng) 工藝中的醇鈉和乙醇，將反應(yīng)溫度由現(xiàn)有工藝的60 65°C提高到100 125°C，使得反應(yīng) 時(shí)間從16 18小時(shí)縮短到2 3小時(shí)，降低能耗，而且解決了醇鈉在反應(yīng)過(guò)程中容易產(chǎn)生 大量鹽，影響產(chǎn)率的問(wèn)題，產(chǎn)率也由原來(lái)的70 80%提高到90 95% ；用濃鹽酸代替?zhèn)鹘y(tǒng) 工藝中的氯化氫氣體，避免了氣體反應(yīng)操作困難帶來(lái)的不便，同時(shí)將HCl氣體的污染也降 到了最低程度，也使產(chǎn)品純度由傳統(tǒng)工藝要求的95%以上達(dá)到了現(xiàn)在的98%以上，后處理采 用鹽結(jié)晶的方式析出，保證了純度，采用每步純化的方法，使每步中間體中的雜質(zhì)都盡可能 控制到最少，使得最終產(chǎn)品的單個(gè)雜質(zhì)含量大大減小，進(jìn)一步提高了 1-叔丁氧羰基-4-哌 啶酮的純度，保證成藥的療效。本合成方法工藝簡(jiǎn)單便捷，制成的產(chǎn)品純度高，且降低了能源消耗，減少了生產(chǎn)成 本。實(shí)施例1
按摩爾比1 2，分別取芐胺和丙烯酸甲酯，將丙烯酸甲酯和芐胺溶解于甲醇中，常溫 下進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)10小時(shí)，然后，采用現(xiàn)有方法純化反應(yīng)的生成物，純化完畢后，40°C 溫度下蒸餾去除甲醇，制得哌啶酮中間體1;按摩爾比1.2 1，分別取金屬鈉和制得的哌 啶酮中間體1，將哌啶酮中間體1和金屬鈉溶解于甲苯中，在100°C的溫度下，狄克曼縮合反 應(yīng)2小時(shí)，純化生成物，制得哌啶酮中間體2 ；按摩爾比6 1，分別取濃度為5mol/L的濃鹽酸和制得的哌啶酮中間體2，80°C溫度下脫羧基反應(yīng)4小時(shí)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮 鹽酸鹽；按體積比1 1，分別取乙醇和水，混合制成乙醇溶液，然后，按質(zhì)量比1 3，將制 得的粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入該乙醇溶液中，加熱溶解后，在0°C的溫度下進(jìn)行 結(jié)晶，制得精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；按摩爾比0.02 1，分別取10%鈀碳和制得的 精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽，將精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽和10%鈀碳加入濃度為 lmol/L的濃鹽酸中，常溫下反應(yīng)8小時(shí)，然后，純化生成物，制得4-派啶酮鹽酸鹽；按摩爾 比1 1 1，分別取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4-派啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)4小 時(shí)，得到反應(yīng)產(chǎn)物；按體積比1 8，分別取乙酸乙酯和石油醚，混合均勻，制成溶劑；將制得 的反應(yīng)產(chǎn)物溶解于該溶劑中，在0°C的溫度下進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。 在制備該1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的過(guò)程中，每步工序生成物的收率和總收率與現(xiàn)有技術(shù) 制備1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮過(guò)程中每步工序生成物的收率和總收率的數(shù)據(jù)對(duì)比，如表1 所示。 表1本發(fā)明方法收率與現(xiàn)有方法收率數(shù)據(jù)對(duì)比表
權(quán)利要求
1.1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法，以丙烯酸甲酯為原料，常溫下進(jìn)行反應(yīng)，用金 屬鈉代替醇鈉關(guān)環(huán)，縮短反應(yīng)時(shí)間，并采用結(jié)晶方式析出純度較高的白色固體粉末1-叔丁 氧羰基-4-哌啶酮，其特征在于，該合成方法具體按以下步驟進(jìn)行步驟1:按摩爾比1 2 2. 5，分別取芐胺和丙烯酸甲酯，溶解于甲醇中，常溫下邁克 爾加成反應(yīng)10小時(shí) 16小時(shí)，純化反應(yīng)生成物，40°C 60°C溫度下去除甲醇，制得哌啶酮 中間體1，步驟2:按摩爾比1.2 2 1，分別取金屬鈉和步驟1制得的哌啶酮中間體1，溶解于 甲苯中，在100°C 125°C的溫度下，狄克曼縮合反應(yīng)2小時(shí) 3小時(shí)，純化生成物，制得哌 啶酮中間體2 ；步驟3 按摩爾比6 12 1，分別取濃鹽酸和步驟2制得的哌啶酮中間體2，80°C 100°C溫度下脫羧基反應(yīng)4小時(shí) 8小時(shí)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；步驟4:按體積比1 1 3，分別取乙醇和水，制成乙醇溶液，然后，按質(zhì)量比1 3 5，將步驟3制得的粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入該乙醇溶液中，溶解后，在0°C 5°C 的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，制得精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；步驟5 按摩爾比0.02 0.03 1，分別取催化劑和步驟4制得的精品1-芐基-4-哌啶 酮鹽酸鹽，將精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽和催化劑加入濃鹽酸中，常溫下反應(yīng)8小時(shí) 12小時(shí)，純化生成物，制得4-派啶酮鹽酸鹽；步驟6:按摩爾比1 1.5 1 1.2 1，分別取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步驟5制 得的4-派啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)4小時(shí) 5小時(shí)，得到反應(yīng)產(chǎn)物；步驟7:按體積比1 8 10，分別取乙酸乙酯和石油醚，混合制成溶劑；將步驟6得到 的反應(yīng)產(chǎn)物溶解于該溶劑中，在0°C 5°C的溫度下進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰基-4-哌 啶酮。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1中采用蒸餾的方法去除甲
3.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3中濃鹽酸的濃度為5mol/ L 7mol/L。
4.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟5中的催化劑采用鈀碳。
5.按照權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述鈀碳采用10%鈀碳。
6.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟5中濃鹽酸的濃度為lmol/ L 2mol/L。
全文摘要
1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法，用甲醇溶解芐胺和丙烯酸甲酯，常溫下進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，去除甲醇，制得哌啶酮中間體1；將哌啶酮中間體1和鈉溶解于甲苯，高溫下進(jìn)行狄克曼縮合反應(yīng)，制得哌啶酮中間體2；將啶酮中間體2和濃鹽酸脫羧基反應(yīng)，得到粗品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；用乙醇溶液溶解，結(jié)晶，制得精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽；將催化劑和精品1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽加入濃鹽酸，常溫下制得4-派啶酮鹽酸鹽；將三乙胺、二碳酸二叔丁酯和4-派啶酮鹽酸鹽，室溫下反應(yīng)得到反應(yīng)產(chǎn)物；將該反應(yīng)產(chǎn)進(jìn)行重結(jié)晶，制得1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。本發(fā)明合成方法工藝簡(jiǎn)單便捷，制成的產(chǎn)品純度高，且能耗低。
文檔編號(hào)C07D211/74GK102070513SQ20111002282
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月20日
發(fā)明者李建東 申請(qǐng)人:蘭州博實(shí)生化科技有限責(zé)任公司