專利名稱：18f標(biāo)記前體化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于18F標(biāo)記技術(shù)領(lǐng)域，具體發(fā)明涉及一類新型的18F標(biāo)記前體化合物及 其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron emission tomography PET)顯像技術(shù) 是目前分子影像領(lǐng)域最重要的技術(shù)，它具有非常高的靈敏度和分辨率，可以動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)的 提供藥物或者代謝物在體內(nèi)的運(yùn)輸代謝變化1，2。在眾多正電子放射性核素中，18F (t1/2=109.8min)憑借其優(yōu)良的性質(zhì)，成為應(yīng)用最廣泛的正電子核素3，4。目前，18F-FDG 已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床診斷和腫瘤手術(shù)后的評估。雖然18F是應(yīng)用最廣泛的正電子核素，但是因?yàn)槠浠瘜W(xué)性質(zhì)18F不能直接標(biāo)記到 藥物或者診斷試劑上面，必須先通過標(biāo)記相應(yīng)的前體上面，然后再來標(biāo)記目標(biāo)化合物，目前 已經(jīng)有很多相應(yīng)的18F標(biāo)記前體合成出來了，但是他們都有各自的缺點(diǎn)，如反應(yīng)產(chǎn)率不 高、反應(yīng)時(shí)間太長、體內(nèi)代謝不穩(wěn)定等等5 8。2001年，sharp less課題組提出了 Click chemistry的概念，由于這類反應(yīng)具有 高的選擇性，高轉(zhuǎn)化率，而且反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用范圍變得越來越廣泛，其中click chemistry中最為典型的反應(yīng)是Huisgen 1,3-diploar cycloaddition，它是疊氮基和炔基 在一價(jià)銅離子的催化下，發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)9。參考文獻(xiàn)
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3PET顯像應(yīng)用CuI催化的1，3-偶極環(huán)化反應(yīng)快速合成18F標(biāo)記的多肽類化合物)。6. Glaser, M. and Ε. Arstad (2007). ""Click labeling" with 2-[18f] fluoroethylazide for positron emission tomography." Bioconjug Chem 18(3): 989-93.(應(yīng)用于PET成像的2_18F_乙基疊氮基click標(biāo)記)。7. Sirion, U. , H. J. Kim, et al. (2007). 〃An efficient F—18 labeling method for PET study: Huisgen 1, 3-dipolar cycloaddition of bioactive substances and F-18-labeled compounds. " Tetrahedron Letters 48(23) : 3953-3957.(應(yīng)用于 PET 研究的快速標(biāo)記18F的方法利用Huisgen 1，3-偶極環(huán)化反應(yīng)合成生物活性化合物和18F 標(biāo)記化合物)。8. Baskin, J. M. , J. A. Prescher, et al. (2007). "Copper-free click chemistry for dynamic in vivo imaging." Proc Natl Acad Sci USA 104(43): 16793-7.(無銅催化的click chemistry的活體成像研究)。9. Kolb, H. C. , Μ. G. Finn, et al. (2001). "Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions." Angew Chem Int Ed Engl 40(11): 2004-2021. (click chemistry :具有多種化學(xué)功能的新型化學(xué)反應(yīng))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種體內(nèi)代謝穩(wěn)定的18F標(biāo)記前體化合物及其 制備方法，并且利用click chemistry的方法來標(biāo)記氨基酸、多肽類化合物。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種18F標(biāo)記前體化合物，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 18F標(biāo)記前體化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的18F標(biāo)記前體化合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下
3.如權(quán)利要求1或2所述的18F標(biāo)記前體化合物的制備方法，其特征是依次包括以下 步驟1)、標(biāo)記前體化合物的合成將3，4- 二硝基苯甲酸、氨基炔、1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥 基苯并三唑按照1:廣1. 2 1. Π.6:0. 4 0. 6的摩爾比溶于二甲基甲酰胺中，于30°C 50°C 攪拌反應(yīng)1(Γ4 ι ；反應(yīng)所得的產(chǎn)物依次經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和層析柱分離提 純，得到淡黃色固體狀的3，4-二硝基苯炔；該3，4-二硝基苯炔即為前體化合物；2)、前體化合物的標(biāo)記用每1. 2mL中含有17 18mgKm和3. 5^4. OmgK2CO3的乙腈水溶液淋洗18F-富集的QMA 柱，得淋洗液；淋洗液經(jīng)乙腈共沸蒸干后，將所得的含有K222、K2CO3,18F-的混合物與前體化 合物在乙腈中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80°C 120°C，反應(yīng)時(shí)間為1 20min，所得的反應(yīng)液經(jīng)過 HPLC純化，得到18F標(biāo)記前體化合物；淋洗液與前體化合物的用量比為每ImL放射劑量為 20mCi的淋洗液配合4 6mg的前體化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的18F標(biāo)記前體化合物的制備方法，其特征是所述氨基炔為 丙炔胺、丁炔胺、戊炔胺、己炔胺、庚炔胺、1-甲基丙炔胺或ι-乙基丙炔胺。
5.如權(quán)利要求1所述的18F標(biāo)記前體化合物的用途，其特征是用clickchemistry的 方法標(biāo)記氨基酸、多肽類化合物。
6.如權(quán)利要求1所述的18F標(biāo)記前體化合物的用途，其特征是作為分子影像探針，應(yīng) 用于PET顯像。
全文摘要
本發(fā)明公開了一18F標(biāo)記前體化合物，其結(jié)構(gòu)式如下；R1為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，n為1～5中的任意一個(gè)整數(shù)；F為19F或18F。本發(fā)明還同時(shí)公開了其制備方法，依次包括以下步驟1)標(biāo)記前體化合物的合成將3,4-二硝基苯甲酸、氨基炔、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑溶于二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)所得的產(chǎn)物經(jīng)后處理，得前體化合物；2)前體化合物的標(biāo)記。上述18F標(biāo)記前體化合物能用clickchemistry的方法標(biāo)記氨基酸、多肽類化合物；也可作為分子影像探針，應(yīng)用于PET顯像。
文檔編號C07B59/00GK102126985SQ201110024338
公開日2011年7月20日 申請日期2011年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月23日
發(fā)明者劉雅琴, 張嵐, 徐宇虹, 施玲麗, 李業(yè)森 申請人:浙江大學(xué)