專利名稱：4-(4-鹵丁?；?-α,α-二甲基苯乙酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-(4-鹵丁?；?-α，α-二甲 基苯乙酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
4-(4-鹵丁?；?_α，α - 二甲基苯乙酸酯是制備抗組胺藥物非索非那定 (Fexofenadine)的關(guān)鍵中間體，非索非那定是一種新型的特異性組胺H1受體拮抗劑，具備 無中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用和心臟毒性低的特性，能明顯改善病人的生活質(zhì)量。非索非那定的化學(xué)名為4-{1-羥基_4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]丁 基} - α，α - 二甲基苯乙酸，具有結(jié)構(gòu)式2所示的結(jié)構(gòu)，美國專利US42MU9和US42M130中 公開了將α，α - 二苯基哌啶甲醇(結(jié)構(gòu)式3所示)用4-(4-鹵丁?；?，α -二甲基苯 乙酸酯(結(jié)構(gòu)式1所示，R為烷基，X為鹵素)烷基化后，再將酮羰基還原、酯基水解制得非 索非那定的方法。其中4- (4-鹵丁酰基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯是通過α，α - 二甲基苯 乙酸酯與4-鹵代酰鹵發(fā)生付-克反應(yīng)得到的；具體的制備方法為在溶劑二硫化碳中，用 三氯化鋁催化α，α-二甲基苯乙酸乙酯與4-氯丁酰氯發(fā)生付-克反應(yīng)，可制備4-(4-鹵丁 ?；?-α，α - 二甲基苯乙酸乙酯(結(jié)構(gòu)式4所示)。然而，美國專利US6147216等其它相 關(guān)專利以及我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，付-克反應(yīng)得到的產(chǎn)物是難以分離的4- (4-鹵丁?；?-α， α-二甲基苯乙酸乙酯(對位產(chǎn)物)和3- -鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸乙酯(間 位產(chǎn)物)的混合物。美國專利中提出了通過結(jié)晶分離4- -鹵丁?；?-α，α-二甲基 苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和3- -鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸酯的混合物的方 法，但是這種結(jié)晶方法要在-50°C的低溫下進行，并且需要二次結(jié)晶，操作繁瑣，收率也只有 14%。專利EP648759中公布了 一種選擇性相對較高的產(chǎn)生4_ 鹵丁?；?_ α，α - 二 甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)對位產(chǎn)物的方法，在溶劑二硫化碳中，用三氯化鋁催化 α，α-二甲基苯乙醇乙酸酯(結(jié)構(gòu)式5所示)與4-氯丁酰氯發(fā)生付-克反應(yīng)，可得到間位 產(chǎn)物含量在10%以下的對位?；a(chǎn)物。然而在該付-克反應(yīng)階段產(chǎn)生的間位產(chǎn)物，仍然是 得到高純度終產(chǎn)物非索非那定的障礙。而復(fù)雜的分離過程費時費力，浪費原料，增加成本。 并且該反應(yīng)產(chǎn)物中的羥基部分最后還要經(jīng)過水解脫去乙?；俳?jīng)過氧化反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為 最終所需的羧酸，增加了反應(yīng)步驟，也增加了成本。美國專利US5578610中提出了一種分離4- -鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸 酯(包括甲酯，乙酯)和間位產(chǎn)物的方法，將444-鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸乙酯 和間位產(chǎn)物的混合物在強堿性條件下將酯基水解成酸，轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式6所示的化合物的異 構(gòu)體的混合物，然后將結(jié)構(gòu)式6所示的化合物的異構(gòu)體的混合物與生物堿辛可尼定反應(yīng)成 鹽，再通過結(jié)晶的方法得到較純的對位產(chǎn)物。這種方法收率很低，并且分離成本較高。美國專利US20100016599中介紹了一種純化結(jié)構(gòu)式6所示的化合物的異構(gòu)體的混合物的甲酯的方法，將含有90% (質(zhì)量百分含量)對位產(chǎn)物和6. 5% (質(zhì)量百分含量)間 位產(chǎn)物的混合物在正己烷中，-20°C下結(jié)晶，得到純度為98. 9%的對位產(chǎn)物。美國專利US6147216中提供了另外一種得到較高純度結(jié)構(gòu)式6所示的化合物對位 產(chǎn)物的方法，在高真空下蒸餾付-克反應(yīng)的混合產(chǎn)物，再將得到的產(chǎn)物低溫下結(jié)晶，得到結(jié) 構(gòu)式6所示的化合物的對位產(chǎn)物。該方法操作繁瑣，收率低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。美國專利US6903232中，將對位和間位產(chǎn)物質(zhì)量比例為80 20的結(jié)構(gòu)式6所示 的化合物的異構(gòu)體混合物在環(huán)己烷中結(jié)晶，得到了較純的對位產(chǎn)物。上述現(xiàn)有方法得到的產(chǎn)物為4- -鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和
3-(4-鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的混合物，需要通過純化過程得到對位產(chǎn)物
4-(4-鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，存在操作繁瑣，產(chǎn)率較低，成本高等缺陷。結(jié)構(gòu)式2 結(jié)構(gòu)式3

權(quán)利要求
1 一種4-(4-鹵丁酰基)_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下驟 步(1)將3-丁炔-1-醇與鹵代試劑經(jīng)鹵代反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式8所示的4-鹵代-1- 丁炔；(2)結(jié)構(gòu)式9所示的4-鹵代-α，α- 二甲基苯乙酸酯與結(jié)構(gòu)式8所示的4_鹵代丁 炔經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式10所示的4- (4-鹵代-1-炔基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯；(3)結(jié)構(gòu)式10所示的4- -鹵代-1-炔基)_α，α-二甲基苯乙酸酯經(jīng)水合反應(yīng)，得 到結(jié)構(gòu)式1所示的4- -鹵丁?；?-α，α -二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步驟(1)將3-丁炔-1-醇與結(jié)構(gòu)式9所示的4-鹵代-α，α-二甲基苯乙酸酯經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)， 得到結(jié)構(gòu)式11所示的4- (4-羥基-1-炔基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯；(2)結(jié)構(gòu)式11所示的4-(4-羥基-1-炔基)-α，α-二甲基苯乙酸酯與鹵代試劑經(jīng)鹵 代反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式10所示的4- -鹵代-1-炔基)-α，α -二甲基苯乙酸酯；(3)結(jié)構(gòu)式10所示的4- -鹵代-1-炔基)_α，α-二甲基苯乙酸酯經(jīng)水合反應(yīng)，得 到結(jié)構(gòu)式1所示的4- -鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸酯；或者，包括以下步驟(1)將3-丁炔-1-醇與結(jié)構(gòu)式9所示的4-鹵代-α，α - 二甲基苯乙酸酯經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)， 得到結(jié)構(gòu)式11所示的4-(4-羥基-1-炔基)-α，α -二甲基苯乙酸酯；(2)結(jié)構(gòu)式11所示的4-(4-羥基-1-炔基)_α，α_ 二甲基苯乙酸酯經(jīng)水合反應(yīng)，得 到結(jié)構(gòu)式12所示的4-(4-羥基丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)結(jié)構(gòu)式12所示的4-(4-羥基丁酰基)_α，α - 二甲基苯乙酸酯與鹵代試劑經(jīng)鹵代 反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式1所示的4-(4-鹵丁?；?_α，α -二甲基苯乙酸酯；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- -鹵丁?；?_ α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的X為Cl、Br或I ；所述的Y為Cl、Br或I ；所述的R為1至6個碳原子的燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- -鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的鹵代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_30°C至30°C ；所述的偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C至100°C ；所述的水合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C到100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- -鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的鹵代試劑為二氯亞砜、苯磺酢酰氯中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-(4-鹵丁酰基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的鹵代反應(yīng)在吡啶催化下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-(4-鹵丁酰基)-α，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的偶聯(lián)反應(yīng)在干燥的惰性氣體保護中進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-(4-鹵丁?；?-α，α - 二甲基苯乙酸酯的合成方法， 其特征在于，所述的偶聯(lián)反應(yīng)在偶聯(lián)催化劑存在下進行；所述的偶聯(lián)催化劑為叔胺有機化 合物、三苯基磷、鹵化亞銅和其它偶聯(lián)催化劑；所述的其它偶聯(lián)催化劑為氰化亞銅、三價鐵鹽、鈀鹽、鎳鹽、鈷鹽、鋁鹽中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的4-(4-鹵丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特 征在于，所述的叔胺有機化合物為三乙胺；所述的鹵化亞銅為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞 銅中的一種或多種；所述的三價鐵鹽為三氯化鐵、三溴化鐵、乙酰丙酮鐵中的一種或多種； 所述的鈀鹽為三苯基磷基二氯化鈀、四苯基磷基鈀、叔丁基磷基二氯化鈀、二氯化鈀中的一 種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的4- -鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的偶聯(lián)反應(yīng)的步驟包括將結(jié)構(gòu)式9所示的4-鹵代- α，α - 二甲基苯乙酸 酯與叔胺有機化合物、三苯基磷和鹵化亞銅混合，升溫至50°C到100°C，再加入其它偶聯(lián)催 化劑，保溫0至10小時后降溫至65°C到75 °C，然后連續(xù)滴加4-鹵代-1- 丁炔或者3- 丁 炔-1-醇，滴加時間為1至10小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-鹵丁?；?_α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其 特征在于，所述的水合反應(yīng)在溶劑和催化劑存在下進行；所述的溶劑為水、1至6個碳原子 的醇中的一種或兩種；所述的催化劑為二價汞的氧化物、水溶性二價汞鹽、水溶性鈀鹽、水 溶性金鹽、水溶性鉬鹽中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-(4-鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，該方法包括三條合成路線，三條路線均以3-丁炔-1-醇和4-鹵代-α，α-二甲基苯乙酸酯為起始原料，通過偶聯(lián)反應(yīng)、鹵代反應(yīng)和水合反應(yīng)，得到高純度4-(4-鹵丁?；?-α，α-二甲基苯乙酸酯。該方法所用原料價廉易得，成本低，操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，制得的產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07C67/307GK102079708SQ201110027330
公開日2011年6月1日 申請日期2011年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月11日
發(fā)明者丁小博, 盧小逸, 姜申德, 張啟明, 楊光, 蔡明德 申請人:浙江啟明藥業(yè)有限公司