專利名稱：左氧氟沙星-n-氧化物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物左氧氟沙星領(lǐng)域，特別涉及一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。
背景技術(shù)：
左氧氟沙星(Levofloxacin)為氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點。 日本第一制藥株式會社于1993年在日本上市銷售左氧氟沙星原料及片劑，并現(xiàn)已在英國、 美國等多國上市。目前國內(nèi)上市的左氧氟沙星制劑主要有片劑、小針、葡萄糖注射液和滴眼 劑等。目前國內(nèi)外較多文獻報道了氧氟沙星的已知雜質(zhì)，而關(guān)于左氧氟沙星已知雜質(zhì)的研 究報道較少，但通過氧氟沙星的已知雜質(zhì)以及合成路線可以推斷，左氧氟沙星很可能含有 同氧氟沙星結(jié)構(gòu)式相同而立體構(gòu)型不同的工藝雜質(zhì)，其立體構(gòu)型均應(yīng)為左旋體，這對左氧 氟沙星的雜質(zhì)研究具有較高的參考價值。目前左氧氟沙星的質(zhì)量標準收載于國家標準以及進口標準中，均未對已知雜質(zhì) 進行控制，根據(jù)文獻報道，M. Lalitha Devi 等[Lalitha Devi M, Chandrasekhar K B. A validated stability-indicating RP-HPLC method for levofloxacin in the presence of degradation products, its process related impurities and identification of oxidative degradant [J]. J Pharm Biomed Anal, 2009, 50 (5) :710_707]采用反相 高效液相色譜法，對左氧氟沙星酸、堿、氧化、光照、高溫破壞樣品進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左 氧氟沙星在堿(0.5N NaOH)、高溫、光照等條件下比較穩(wěn)定，基本沒有檢測到產(chǎn)生降解產(chǎn) 物，而在酸(0. 5N HCL)中，70°C放置7天后，出現(xiàn)了微量的降解產(chǎn)物；在0. 01%的H2O2中 放置12小時后，產(chǎn)生明顯的降解產(chǎn)物。其中在H2O2中放置產(chǎn)生的降解產(chǎn)物中含有左氧 氟沙星-N-氧化物，CAS號178964-53-9，分子式為C18H2tlFN3O5,分子量為377，化學名稱 4~[(S) 6-羧基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫吡啶并[1，2，3_論]-1，4-苯并噁 嗪-10-基]-1-甲基哌嗪-1-氧化物,英文名稱為 4- [ (S) -6-carboxy-9-f luoro-3-methyl-7-0X0-2, 3-dihydro-7//-pyrido [1, 2, 3-ofe1] -1, 4- benzoxazine-10-yl] -1-methylpiperaz ine 1-oxide，雖然該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)研究國外已有文獻報道，但其制備方法國內(nèi)外尚無公開報 道。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決以上問題，本發(fā)明提供了一種工藝簡單、產(chǎn)品純度高的通過左氧氟沙星制備 左氧氟沙星-N-氧化物的方法。本發(fā)明是通過以下措施實現(xiàn)的
一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，包括以下步驟
(1)將左氧氟沙星和0.lmol/L的鹽酸溶液按0. 03mol 500ml的比例混合，在溫度 80 100°C條件下攪拌至溶解；
(2)60 80°C條件下加入質(zhì)量濃度為30%的雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h后，加入 雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h，加入雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h，得反應(yīng)溶液；
(3)將反應(yīng)溶液水浴蒸干，并除去殘留的H2O2，得殘渣，以水作溶劑對殘渣進行重結(jié)晶， 得左氧氟沙星-N-氧化物。
重結(jié)晶包括以下步驟
(1)結(jié)晶將殘渣加120倍重量的水，加熱至80°C，攪拌使殘渣溶解，過濾，濾液體積濃 縮至2/3，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液， 濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得 晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品1 ；
(2)重結(jié)晶取左氧氟沙星-N-氧化物粗品1，加150倍重量的水，加熱至60°C攪拌使 左氧氟沙星-N-氧化物粗品1溶解，過濾，濾液濃縮至2/5，置4°C冰箱放置2小時，析出晶 體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液，濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析 出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品2 ；
(3)重復(fù)步驟(2)1-2次，所得晶體，即為左氧氟沙星-N-氧化物。左氧氟沙星和0. lmol/L的鹽酸溶液在裝有冷凝管的反應(yīng)瓶中混合。反應(yīng)式如下式1
F ^^YSxCiHF -^^Y^COOH
OO
本發(fā)明的方法以左氧氟沙星為原料，采用HCL和H2O2作為氧化劑，精確控制左氧氟沙星 和HCL、左氧氟沙星和H2O2的比例，并且H2O2分三次加入，能夠使氧化反應(yīng)更加充分，減少其 它的N被氧化的幾率，來控制左氧氟沙星-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率，盡量減少脫羧基、去甲基等 副反應(yīng)(見反應(yīng)式2和反應(yīng)式3)的發(fā)生，以盡可能提高所得左氧氟沙星-N-氧化物的純度； 采用多次水重結(jié)晶，控制溶液濃度及結(jié)晶溫度，盡可能大地將含有的雜質(zhì)除去，也提高了左 氧氟沙星-N-氧化物的純度。反應(yīng)式2
Oο
反應(yīng)式3
…0ι￡Ι——-A
Oο
本發(fā)明的有益效果
1、以左氧氟沙星為原料，采用HCL為反應(yīng)介質(zhì)，H2O2作為氧化劑，HCL和H2O2可通過加 熱揮發(fā)，不引入新的雜質(zhì)，便于后續(xù)的分離工作，通過雙氧水溶液的分步加入，控制反應(yīng)的 進度，減少副產(chǎn)物的生成，提高左氧氟沙星-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率，減少雜質(zhì)的生成；2、本發(fā)明條件易控，路線簡單，溶劑易得，產(chǎn)率為88.7%，可極大的降低左氧氟沙 星-N-氧化物作為對照品的成本；
3、本發(fā)明制備的左氧氟沙星-N-氧化物經(jīng)水重結(jié)晶，所得產(chǎn)品純度高，可達99.5%以 上，可作為工作對照品使用；
4、合成左氧氟沙星-N-氧化物不僅為左氧氟沙星的雜質(zhì)鑒定和雜質(zhì)檢測提供對照品， 為左氧氟沙星及其制劑的質(zhì)量標準的提高及產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供有益參考，也為同類化合 物的合成提供參考。


附圖1為本發(fā)明方法得到的左氧氟沙星-N-氧化物的HPLC譜圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明的方法進行進一步說明。(1)取左氧氟沙星原料0.03mol，質(zhì)量為10. 83g，放入裝有冷凝管的反應(yīng)瓶中，力口入0. lmol/L的鹽酸溶液500ml，在溫度80 100°C條件下攪拌至左氧氟沙星溶解；
(2)80 100°C條件下向反應(yīng)瓶中加入質(zhì)量濃度為30%的雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h后，再加入雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h，再加入雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 5h，得反 應(yīng)溶液；
(3)將反應(yīng)溶液用100°C的水浴蒸干，并除去殘留的HCL和H2O2，得殘·11. 2g，以水作 溶劑對殘渣進行重結(jié)晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。重結(jié)晶的步驟如下
(1)結(jié)晶將殘渣加120倍重量的水，加熱至80°C，攪拌使殘渣溶解，過濾，濾液體積濃 縮至2/3，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液， 濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得 晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品1 ；
(2)重結(jié)晶取左氧氟沙星-N-氧化物粗品1，加150倍重量的水，加熱至60°C攪拌使 左氧氟沙星-N-氧化物粗品1溶解，過濾，濾液濃縮至2/5，置4°C冰箱放置2小時，析出晶 體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液，濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析 出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品2 ；
(3)重復(fù)步驟(2)1-2次，所得晶體10g，即為左氧氟沙星-N-氧化物，最終收率大于
88%。采用HPLC法對通過本發(fā)明方法得到的左氧氟沙星-N-氧化物的進行檢測，圖譜見 圖1。用峰面積歸一化法得出本發(fā)明方法得到的左氧氟沙星-N-氧化物的純度達到99. 5% 以上，完全滿足作為工作對照品的使用要求。
權(quán)利要求
1.一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將左氧氟沙星和0.lmol/L的鹽酸溶液按0. 03mol 500ml的比例混合，在溫度 80 100°C條件下攪拌至溶解；(2)60 80°C條件下加入質(zhì)量濃度為30%的雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 證后，加入 雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 證，加入雙氧水溶液100ml，反應(yīng)3 證，得反應(yīng)溶液；(3)將反應(yīng)溶液水浴蒸干，并除去殘留的H2O2，得殘渣，以水作溶劑對殘渣進行重結(jié)晶， 得左氧氟沙星-N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于重結(jié)晶包括以下步驟(1)結(jié)晶將殘渣加120倍重量的水，加熱至80°C，攪拌使殘渣溶解，過濾，濾液體積濃 縮至2/3，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液， 濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得 晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品1 ；(2)重結(jié)晶取左氧氟沙星-N-氧化物粗品1，加150倍重量的水，加熱至60°C攪拌使 左氧氟沙星-N-氧化物粗品1溶解，過濾，濾液濃縮至2/5，置4°C冰箱放置2小時，析出晶 體，過濾，晶體用水洗滌若干次，合并濾液和洗液，濃縮至200ml，置4°C冰箱放置2小時，析 出晶體，重復(fù)過濾、洗滌、結(jié)晶步驟3次，合并所得晶體，即得左氧氟沙星-N-氧化物粗品2 ；(3)重復(fù)步驟(2)1-2次，所得晶體，即為左氧氟沙星-N-氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于左氧氟沙星和0.lmol/L的鹽酸溶液在 裝有冷凝管的反應(yīng)瓶中混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物左氧氟沙星領(lǐng)域一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。包括以下步驟將左氧氟沙星和0.1mol/L的鹽酸溶液0.03mol∶500ml比例混合，80～100℃溶解；60～80℃分三次加入質(zhì)量濃度為30%的雙氧水溶液100ml，每次反應(yīng)3～5h，得反應(yīng)溶液；將反應(yīng)溶液蒸干，殘渣水重結(jié)晶。原料的選用便于后續(xù)的分離工作；通過雙氧水溶液的分步加入，控制反應(yīng)的進度，減少副產(chǎn)物的生成，提高左氧氟沙星-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率，減少雜質(zhì)的生成；條件易控，路線簡單，溶劑易得，產(chǎn)率為88.7%，可極大的降低左氧氟沙星-N-氧化物作為對照品的成本；產(chǎn)品純度高，可達99.5%以上，可作為工作對照品使用。
文檔編號C07D498/06GK102070650SQ20111003076
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者劉琦, 李濤, 王維劍, 謝元超, 隋麗婭 申請人:山東省藥品檢驗所