專利名稱：一種硝酸布康唑中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明是格氏試劑4_氣節(jié)基氣化續(xù)和I-[2_氣-4-(4-氣苯基)-正丁基]咪唑的制備方法，此兩種化合物可用于制備抗真菌藥物硝酸布康唑。
背景技術：
硝酸布康唑，化學名(±)-1-[4-(4_氯苯基)-2-(2，6_ニ氯苯硫基)]丁基-IH-咪唑硝酸鹽，由美國Sytnex公司開發(fā),并于1986年在美國上市。本品是ー種新型咪唑抗真菌藥物，在體內對白念珠菌的作用優(yōu)于其他已上市的同類藥物，并且作為治療外陰道念珠菌的首選藥物，國外大量臨床研究表明，具有療效顯著，復發(fā)率低，耐受性好，不良反應發(fā)生率低等特點。硝酸布康唑與市場上銷售最好的達克寧栓相比具有療效更佳、用量更小和劑型更優(yōu)的特點，更有利于市場推廣。1996年硝酸布康唑被FDA批準為OTC藥物。
據世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計，婦女中各種婦科疾病發(fā)病率在65%以上，育齡婦女婦科疾病發(fā)病率在70%以上。因此，尋找一種質優(yōu)價廉的硝酸布康唑的制備エ藝顯得非常重要。硝酸布康唑的合成方法有以下相關文獻報道方法I :在J. Med. Chem. 21,840(1978)中，其合成路線見下式
O HV ■
^^ch2ci^
ガ^0ィガ以]#
\^CI HN°3 >
/\恥0ri/ \該路線由對氯氯芐出發(fā)，與環(huán)氧氯丙烷生成I-氯-4-[4-氯苯基]-2- 丁醇，再接上咪唑環(huán)，與2，6- ニ氯苯硫酚生成1-[4_ (氯苯基)-2- (2,6- ニ氯苯硫基)-正丁基]咪唑(即布康唑)，最后與硝酸成鹽制得硝酸布康唑。該路線采用了價廉易得的起始原料，反應過程中使用到的其他試劑均為常用試劑，成本較低。但是在反應中使用了大量的こ醚作為格氏反應溶劑和大量的ニ氯亞砜，作為反應原料的同時還作為反應溶劑，在后處理過程中采用蒸餾回收ニ氯亞砜的辦法，會產生大量鹽酸及腐蝕性氣體，對生產設備腐蝕性大，對操作人員健康非常有害和對環(huán)境有極大的破壞作用。方法2 US 4078071合成路線見下式
權利要求
1.ー種由4-氯節(jié)基氯經Grignard反應得式I化合物的方法，其步驟如下
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于溶解4-氯芐基氯的混合溶劑體積比例是こ醚甲基叔丁基醚=I : 3-4。
3.如權利要求I所述的方法，其特征在于溶解4-氯芐基氯的混合溶劑體積比例是こ醚甲基叔丁基醚=I 4。
4.ー種由I-[4-(4-氯苯基)-2-羥基-正丁基]咪唑制備式III化合物的新方法，其特征在于
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于I-[4-(4-氯苯基)-2-羥基-正丁基]咪唑與氯化亞砜投料摩爾比是I : I. 1-1.5。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于1-[4-(4_氯苯基)-2-羥基-正丁基]咪唑與氯化亞砜投料摩爾比是I : I. I。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的格氏試劑4-氯芐基氯化鎂和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的制備方法；包括以對氯氯芐為原料，在乙醚和甲基叔丁基醚混合溶劑中制備4-氯芐基氯化鎂和以1-[4-(4-氯苯基)-2-羥基-正丁基]咪唑為原料，在二氯甲烷溶劑中制備1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑。4-氯芐基氯化鎂和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑是制備硝酸布康唑的重要中間體。
文檔編號C07F3/02GK102649796SQ20111004481
公開日2012年8月29日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權日2011年2月24日
發(fā)明者李蕾蕾, 陳秀權 申請人:四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司, 滇虹藥業(yè)集團股份有限公司