專利名稱：碳-11標(biāo)記的n-甲基多巴胺及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及正電子顯像劑領(lǐng)域一種放射性化合物的標(biāo)記技術(shù)，特別涉及碳-Ii標(biāo) 記的N-甲基多巴胺及其制備方法。
背景技術(shù)：
正常的心血管功能有賴于心臟神經(jīng)支配。心臟對機體在生理及病理狀態(tài)下血流動 力學(xué)需求的適應(yīng)性(特別是心臟的節(jié)律、傳導(dǎo)和收縮力等)很大程度上受心臟自主神經(jīng)系 統(tǒng)(automatic nervous system, ANS)的調(diào)節(jié)。在各種心臟疾患(如急慢性心肌缺血、心肌 梗死、心律失常、高血壓、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神經(jīng)功能異常等)中，心臟ANS 的改變發(fā)生于心臟出現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)和功能異常之前，且不能被常規(guī)的形態(tài)及功能的檢測方法 觀察到。因此，建立心臟ANS改變的評價方法對疾病的早期診斷具有重要意義。隨著放射 性示蹤技術(shù)的發(fā)展及分子影像技術(shù)的日益成熟，單光子發(fā)射型斷層顯像(single photon emission computed tomography, SPECT)禾口正電子發(fā)身寸型斷層顯像(positron emission tomograghy, PET)的無創(chuàng)性方法能夠評價心臟ANS的功能，進(jìn)而研究心臟ANS神經(jīng)末梢、突 觸間隙以及突觸后受體的病理生理過程并獲取疾病狀態(tài)下心臟ANS的病理生理信息。顯像 劑是成像的前提。目前臨床上用到的各類心臟交感神經(jīng)顯像劑，其按顯像劑作用部位分為 突觸前和突觸后功能顯像劑；按顯像儀器分為SPECT和PET心臟神經(jīng)顯像。PET心臟交感神經(jīng)顯像劑按顯像劑作用部位分為突觸前和突觸后功能顯像劑。 1)突觸后顯像劑；這類顯像劑主要與突觸后膜的受體結(jié)合，主要反映突觸后腎上腺素受體 分布。包括β腎上腺素能受體(11C-CGP -12177，11C-CarazoIol)和α腎上腺素能受體 (e-GB67))顯像劑。代表性的顯像劑11C-CGP -12177是具有與β腎上腺素能受體高親和 力的親水性受體拮抗劑。CGP-12177能夠選擇性地識別細(xì)胞表面與腺苷酸環(huán)化酶耦連的β 腎上腺素能受體。主要應(yīng)用于擴張性心肌病心衰狀況下及先天性室性心動過速和室顫β 腎上腺素受體密度的下調(diào)的評價。但由于其作為前體碳酸氯(光氣)，故合成條件較苛刻， 臨床常規(guī)應(yīng)用尚有一定困難。2)突觸前功能顯像劑。其包括兒茶酚胺類(如多巴胺、NE、腎上腺素)和兒茶酚胺 類似物(左旋間羥基麻黃素類)。兒茶酚胺類似物，即假性神經(jīng)遞質(zhì)，其代謝穩(wěn)定性好而與突 觸后膜受體的親和力低，不具生理活性。包括NE的衍生物，如間羥胺(metaradrine，MR)、間 位對羥基麻黃素(meta-iodobenzylguanidine, HED)、苯腎上腺素(phenyl印hrine, PHEN) 和抗高血壓藥物(呱乙啶)的衍生物，如間碘芐肌(MIBG)及其類似物?？煞从硟翰璺影窋z 取和貯存。此類代表性的顯像劑11C-HED類通過與去甲腎上腺素一樣的機制-攝取-1被交 感神經(jīng)末梢攝取，但是不能與去甲腎上腺素在心肌代謝過程一樣被單胺氧化酶和兒茶酚甲 基轉(zhuǎn)移酶降解。11C-HED顯像可以直接反映臟器內(nèi)腎上腺素受體的分布，常被用于充血性心 力衰竭診斷、心臟移植檢測、心率失常及糖尿病自主神經(jīng)病變等的臨床顯像。但也有研究認(rèn) 為其儲存和攝取過程與生理性的神經(jīng)遞質(zhì)并不完全一致。兒茶酚胺類包括NE、EPI和多巴胺(DA)。反映兒茶酚胺攝取和貯存。a.腎上腺素類(Epir^phrine EPI): 11C- EPI的選擇 性攝取與滯留機理與NE相似。其在胞漿內(nèi)易被MAO所代謝，但其放射性代謝產(chǎn)物并不在細(xì) 胞內(nèi)滯留，因此與不被MAO代謝的假性神經(jīng)遞質(zhì)類顯像劑相比，其可更好反映交感神經(jīng)內(nèi) 儲存囊泡的功能。已有研究表明，11C-EPI對檢測交感神經(jīng)病變比11C-HED (假性神經(jīng)遞質(zhì)) 更敏感。b. NE類11C-NE的攝取機制、囊泡貯存和代謝更具有正常的生理性，因此更加適合 評價交感神經(jīng)的突觸前功能。在NE芳香環(huán)的6位上引人F后(FNE)，其在突觸前的生物學(xué) 過程與NE無明顯差異。18F-FNE在心臟的清除速度比，從而使18F-FNE易被胞漿內(nèi)的MAO代 謝，因此，18F-FNE能更好反映內(nèi)源性NE的體內(nèi)過程。目前11C-NE被應(yīng)用于進(jìn)行心臟原位移 植后心肌顯像，可以觀察心臟神經(jīng)支配的恢復(fù)情況。c. DA類研究表明兒茶酚胺類顯像劑 較兒茶酚胺類似物顯像劑受體親和力高，同樣在兒茶酚胺類顯像劑中，多巴胺類顯像劑對 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的親和力比去甲腎上腺素還高，前者的米氏常數(shù)為0. 14 μ mol/L,而后 者只有0. 46 μ mol/L。分別對DA芳香環(huán)上的2、5、6位進(jìn)行氟化取代，可合成氟代DA(FDA)， 其中研究最多的是6-氟-多巴胺(6-18F-Fluourodopamine，6-F-FDA)。FDA在體內(nèi)與DA生 物學(xué)過程相似，其在心臟的攝取與滯留主要經(jīng)NET轉(zhuǎn)運，隨后在囊泡內(nèi)進(jìn)行β -羥化，轉(zhuǎn)化 成氟代ΝΕ。目前6-氟-多巴胺是除123I-MIBG最多被應(yīng)用于臨床評價原發(fā)性和繼發(fā)性心臟 神經(jīng)病變的顯像劑。但由于合成6-18F-Flu0ur0d0pamine需專門設(shè)備，親電合成的成本高， 且合成難度大，產(chǎn)率低等問題，沒有被普遍應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種標(biāo)記方法更為簡便實用的標(biāo)記化合物 碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺，用于進(jìn)行放射性核素顯像，其與多巴胺轉(zhuǎn)運體和去甲腎上腺素 轉(zhuǎn)運體親和力強。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為
1、碳-11標(biāo)記的N-甲基多巴胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I，
權(quán)利要求
1.碳-11標(biāo)記的N-甲基多巴胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I， HO"丫\
2.權(quán)利要求1所述碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺的制備方法，其特征在于，具體包括以下 步驟A、將200-300mCi碳-11碘甲烷(II)與用0.lmol/L的過量的碳酸氫鈉溶液溶解中和的 3-6mg鹽酸多巴胺(III)在70-85°C條件下充分反應(yīng)，冷卻至室溫得反應(yīng)液；B、驟A所得的反應(yīng)液用吹干，分離，收集具有放射性組分的物質(zhì)，所述放射性組分為 碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺(I )，其反應(yīng)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺的制備方法，其特征在于，具體包 括以下步驟Α、碳-11標(biāo)記碘甲烷的制備將回旋加速器生產(chǎn)的11C-CO2傳輸進(jìn)入化學(xué)合成器與氫氣混合，在M催化劑的作用下， 于400° C高溫反應(yīng)，生成11CH4,11CH4與升華的碘在730° C高溫下反應(yīng)生成碳-11標(biāo)記的 碘代甲烷，在氦氣流以20 mL/min的流速載帶下進(jìn)入反應(yīng)瓶，反應(yīng)瓶內(nèi)裝0.4 mL丙酮，置 于零下20度的冷胼中，最后得200-300mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液，碳-11碘代甲烷 丙酮溶液中碘代甲烷的化學(xué)量為2. 88-4. 32ug ；B、碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺的合成將含200-300mCi碳-11碘甲烷的丙酮溶液與用0. lmol/L的過量的碳酸氫鈉溶液溶解 中和的3-6mg鹽酸多巴胺(III)在70-85°C條件下充分反應(yīng)，冷卻至室溫得反應(yīng)液，，用氦氣 吹干丙酮溶液，剩余物溶于0.8-1. 2 m L濃度為20 mmol/L的NaH2PO4及體積分?jǐn)?shù)為5%的 EtOH溶液C、碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺的收集將碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺與0. 8-1. 2 mL濃度為20 mmol/L的NaH2PO4及體積分?jǐn)?shù) 為5%的KOH溶液混合，得混合液；混合液用反相C18柱HPLC進(jìn)行分離純化，分離純化條 件為體積分?jǐn)?shù)為5%的乙酸水溶液作淋洗液，λ = 254 nm，流速5 mL/min，收集放射性峰組 分，無菌濾膜過濾，收集濾液，濾液為碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺，所述碳-11標(biāo)記N-甲基多 巴胺為溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及正電子顯像劑領(lǐng)域的放射性化合物的標(biāo)記技術(shù)，特別涉及碳-11標(biāo)記的N-甲基多巴胺的合成方法，其制備方法包括A、將200-300mCi的碳-11碘甲烷(Ⅱ)與用0.1mol/L的過量的碳酸氫鈉溶液溶解中和的3-6mg鹽酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃條件下充分反應(yīng)，冷卻至室溫得反應(yīng)液；B、步驟A中的反應(yīng)液吹干，分離，收集具有放射性組分的物質(zhì)，所述放射性組分為碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺(I)；碳-11標(biāo)記N-甲基多巴胺與多巴胺轉(zhuǎn)運體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的親和力強，其能夠早期發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)的變化，為心臟疾病的早期診斷及治療提供有力的證據(jù)；本制備方法簡便易行，重復(fù)性好，合成成本低，產(chǎn)率穩(wěn)定。
文檔編號C07C211/27GK102146041SQ20111004768
公開日2011年8月10日 申請日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者何玉林, 包寶亮, 張凱秀, 王城, 王雪梅, 白俠, 賈日東, 郝喜燕 申請人:何玉林, 王雪梅