專利名稱：一種洛沙坦代謝產(chǎn)物exp-3174的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成。具體涉及洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法。
背景技術(shù)：
洛沙坦(Losartan，商品名科素亞)，是一種非肽類血管緊張素II (Ang II)受體拮抗劑藥物。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Ang II受體有兩種亞型ATl與AT2，其中ATl亞型最具有臨床意義。受體ATl主要分布在血管平滑肌、心肌組織、腦、腎臟及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞等部位，參與心肌和平滑肌收縮，調(diào)節(jié)醛固酮分泌等，對(duì)心血管功能的穩(wěn)定具有調(diào)節(jié)作用。洛沙坦是第一個(gè)在市場(chǎng)上銷售的具有口服活性的ATl受體拮抗劑，也是臨床經(jīng)驗(yàn)積累最多的拮抗劑，它代表了高選擇性ATl受體拮抗劑的原型，由1-苯甲基咪唑-5-乙酸衍生物武田(Takeda)系列派生而來(lái)，這類衍生物被認(rèn)為是血管緊張素II的弱拮抗劑?？诜迳程购笤隗w內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450等酶進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2 ’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)，洛沙坦和代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)僅與 ATl受體結(jié)合作用，而代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)對(duì)ATI的抑制作用強(qiáng)度為洛沙坦的10倍，較母體具有更高的藥理活性，洛沙坦的大部分效用都來(lái)自2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)。洛沙坦活性代謝物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)能選擇性與ATI受體結(jié)合，阻斷Ang II的作用，產(chǎn)生降壓作用。另外，洛沙坦鉀鹽在血液中達(dá)到高峰的時(shí)間在 1. 5 2. 5小時(shí)，而其代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)在血液中達(dá)到高峰的時(shí)間在3 4小時(shí)，這也使得其代謝產(chǎn)物更有利于口服給藥。洛沙坦以及洛沙坦代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為
權(quán)利要求
1.一種洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑的制備方法，其特征在于采用2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑?yàn)樵?，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調(diào)節(jié)并控制pH值為1 7，在過(guò)氧化氫存在下，于-10°C 30°C，通過(guò)亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應(yīng)的羧酸，最終得到洛沙坦代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑。
2.如權(quán)利要求1所述的一種洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑的制備方法，其特征在于優(yōu)選采用2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑?yàn)樵?，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調(diào)節(jié)控制PH值為4. 5，在過(guò)氧化氫存在下，于5°C，通過(guò)亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應(yīng)的羧酸，最終得到洛沙坦代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或幾種混合而成。
4.如權(quán)利要求3所述的洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于其具體包括如下制備步驟(1)、向容器中加入2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑原料，極性溶劑，控制攪拌轉(zhuǎn)速為300rpm/min進(jìn)行攪拌，形成清亮溶液；所用的極性溶劑的體積用量為2- 丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑的質(zhì)量的1. 1 50倍；O)、往步驟(1)中所得的清亮溶液中加入磷酸二氫鈉水溶液或由乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液配制的緩沖溶液調(diào)節(jié)PH值為1. 0 7. 0，再加入濃度為10% 50%的過(guò)氧化氫水溶液；然后于-10°C 30°C下，緩慢滴加亞氯酸鈉水溶液，控制滴加速率為lmL/min，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 5小時(shí)；上述過(guò)程中通過(guò)補(bǔ)加磷酸二氫鈉水溶液或由乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液配制而成的緩沖溶液來(lái)維持溶液的pH值為1. 0 7. 0 ；反應(yīng)中的過(guò)氧化氫用量為步驟(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲?；?1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑原料的物質(zhì)的量的1. 1 50倍；反應(yīng)中的亞氯酸鈉用量為步驟(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲?；?1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑原料物質(zhì)的量的1. 1 50倍；(3)、再向步驟( 所得的溶液中加入亞硫酸鈉以除去未反應(yīng)的過(guò)氧化氫氧化劑； 所加入亞硫酸鈉的量按步驟O)中所用的過(guò)氧化氫的物質(zhì)的量的1. 1 50倍； G)、將步驟C3)除去過(guò)氧化氫氧化劑后的溶液；若反應(yīng)體系使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等沸點(diǎn)較低的溶劑，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾除去溶劑，殘余液用乙酸乙酯萃取分液，干燥，濃縮，得到白色固體洛沙坦代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑；若反應(yīng)體系使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜的高沸點(diǎn)水溶性的溶劑，則將反應(yīng)料液傾入5 10倍體積量的水中以分散溶劑，再用乙酸乙酯萃取分液，干燥，濃縮，得到白色固體洛沙坦代謝產(chǎn)物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑。
5.如權(quán)利要求4所述的洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用的磷酸二氫鈉水溶液濃度優(yōu)選為8%、乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液按體積比1 1配制而成的緩沖溶液中乙酸鈉水溶液濃度優(yōu)選為0. 2mol/L、乙酸水溶液濃度優(yōu)選為0. 3mol/L。
6.如權(quán)利要求4所述的洛沙坦代謝產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于步驟⑴中所用的極性溶劑的體積用量為2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑的質(zhì)量的8倍；步驟O)中調(diào)節(jié)PH值優(yōu)選為4. 5，所用的過(guò)氧化氫水溶液濃度優(yōu)選為30%，溫度優(yōu)選 5°C;所用的過(guò)氧化氫的量?jī)?yōu)選按2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑的物質(zhì)的量的1. 5倍量計(jì)算；反應(yīng)中的亞氯酸鈉用量?jī)?yōu)選為2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑物質(zhì)的量的1.5 倍。步驟(3)中所加入亞硫酸鈉的量?jī)?yōu)選按步驟O)中所用的過(guò)氧化氫的物質(zhì)的量的1.5 倍計(jì)算。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種洛沙坦代謝產(chǎn)物EXP-3174的制備方法。EXP-3174化學(xué)名為2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑，是采用2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑?yàn)樵?，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調(diào)節(jié)并控制pH值為1～7，在過(guò)氧化氫存在下，于-10℃至30℃，通過(guò)亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應(yīng)的羧酸，最終生成2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4]-甲基}咪唑。該制備方法具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率和純度高、后處理生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D403/10GK102190652SQ20111004830
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者俞曉東, 劉傳祥, 吳范宏, 周軍全, 石剛 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司