專利名稱：一種新型的泰諾福韋生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于艾滋病治療領(lǐng)域藥物泰諾福韋的生產(chǎn)工藝，該工藝是一種采用腺嘌呤為原料，通過(guò)采用中間體對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯縮合，并繼而通過(guò)無(wú)機(jī)酸水解最終制得泰諾福韋的方法。本發(fā)明的特點(diǎn)是提升了中間體的水解活性，從而極大地簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝操作，大幅降低了泰諾福韋的生產(chǎn)成本。
背景技術(shù)：
2009年，聯(lián)合國(guó)報(bào)道稱中國(guó)艾滋病感染者已達(dá)74萬(wàn)，而性傳播在我國(guó)正成為艾滋病的主要傳播途徑，這是艾滋病從高危人群向一般人群擴(kuò)散的危險(xiǎn)信號(hào)，防治工作已處于關(guān)鍵期。泰諾福韋作為目前第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-I感染的核苷酸類似物，其重要性也已被世界衛(wèi)生組織承認(rèn)，并被推薦為一線抗病毒用藥。由于該藥的重要影響，印度于 2009年9月接受印度非專利藥生產(chǎn)商Cipla的請(qǐng)求，拒絕對(duì)泰諾福韋進(jìn)行專利保護(hù)，以保障該藥能更容易為低收入國(guó)家所接受。同時(shí)，由于泰諾福韋在抗病毒治療領(lǐng)域也有突出效果，除了將其應(yīng)用于抗艾滋病治療外，在抗乙肝病毒上也表現(xiàn)出良好的治療效果。2010年，由比爾和梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)主要贊助，克林頓健康倡議組織(Clinton HealthAccess)聯(lián)合美國(guó)、加拿大與印度的多所著名高校共20余名化學(xué)家就泰諾福韋的生產(chǎn)工藝于2010年發(fā)表了一篇具有重要影響力的論文“I^rocess Improvements for the Manufacture ofTenofovir Disoproxil Fumarate at Commercial Scale，， (Organic Process Research & Development 2010，14，1194-1201)。該論文總結(jié)了大量關(guān)于泰諾福韋生產(chǎn)工藝的專利與文獻(xiàn)，并對(duì)相應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了細(xì)致的比較與優(yōu)化后提出了一個(gè)適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。該工藝具有很強(qiáng)的生產(chǎn)安全和收率穩(wěn)定性，但仍存在以下幾個(gè)明顯缺陷1.在生成中間體2的反應(yīng)中的鎂鹽混合物(過(guò)量的叔丁醇鎂和產(chǎn)生的對(duì)甲苯磺酸鎂鹽)在向泰諾福韋轉(zhuǎn)化時(shí)，必須將鎂鹽混合物經(jīng)由乙酸乙酯逼析后從體系中分離出去。 由于該鎂鹽混合物易吸潮和吸附產(chǎn)品，在實(shí)際處理過(guò)程中操作要求高，且十分繁瑣。2.中間體2由于要解離掉兩個(gè)乙基，必須使用苛刻的解離條件。由于要使用三甲基氯硅烷/溴化鈉體系來(lái)進(jìn)行解離，所以對(duì)于反應(yīng)體系中的水分含量要求嚴(yán)格。即在中間體2的反應(yīng)液過(guò)濾掉鎂鹽后還必須經(jīng)過(guò)環(huán)己烷帶水，這種操作無(wú)論從成本上、操作簡(jiǎn)便性上以及生產(chǎn)安全性上都存在很大的不足。3.從成本上來(lái)說(shuō)，由于使用大過(guò)量的三甲基氯硅烷與溴化鈉，無(wú)論是生產(chǎn)成本還是環(huán)保上都存在嚴(yán)重缺陷。
權(quán)利要求
1. 一種生產(chǎn)泰諾福韋的工藝，該產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式(I)如
2.按照權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)泰諾福韋的工藝方法，其特征在于所述最終產(chǎn)品泰諾福韋的工藝方法按如下步驟進(jìn)行在一定容量的反應(yīng)器中加入一定量的腺嘌呤、氫氧化鈉、溶劑N，N- 二甲基甲酰胺后滴加一定量的(R)-碳酸丙烯酯后升溫至120°C，回流20- 小時(shí)后，降溫至70°C左右，加入適量的甲醇/異丙醇混合液。過(guò)濾，濾餅經(jīng)由甲醇/異丙醇混合液漂洗后真空干燥，得中間體 1。在一定容量的反應(yīng)器中加入一定量的中間體1、叔丁醇鎂、溶劑N-甲基吡咯烷酮后升溫至70°C后加入對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯，攪拌M小時(shí)，得到中間體3的反應(yīng)液。該體系降溫至< 10°C后，加入無(wú)機(jī)酸，回流20小時(shí)。體系冷卻至20°C，加入乙酸乙酯萃取分液。水相在5°C左右以40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3，析出大量固體。過(guò)濾，濾餅以水、乙醇洗滌后真空干燥即得最終產(chǎn)品泰諾福韋。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸和硫酸。無(wú)機(jī)酸與中間體1的質(zhì)量比為1 0.2至1 50。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述中間體1與叔丁醇鎂的質(zhì)量比為1 0.3至1 5;中間體與溶劑N-甲基吡咯烷酮的質(zhì)量比為1 1至1 40;中間體1與對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯的質(zhì)量比為1 0.3 至 1 10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于艾滋病治療領(lǐng)域藥物泰諾福韋的生產(chǎn)工藝，該工藝是一種采用腺嘌呤為原料，通過(guò)采用中間體對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二甲酯縮合，并繼而通過(guò)無(wú)機(jī)酸水解最終制得泰諾福韋的方法。本發(fā)明的特點(diǎn)是提升了中間體的水解活性，從而極大地簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝操作，大幅降低了泰諾福韋的生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07F9/38GK102219805SQ20111005675
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月10日
發(fā)明者劉洋, 成佳 申請(qǐng)人:蘇州騰龍生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司