專利名稱：一種2,3,5-三甲基氫醌二酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體，具體地說(shuō)是-
-種2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法t
背景技術(shù)：
2,3,5-三甲基氫醌二酯及其水解產(chǎn)物2，3，5-三甲基氫醌是有益的藥物中間體。 更具體的說(shuō)，它們是維生素E的主要原料之一。2，3，5-三甲基氫醌二酯可通過(guò)酮代異佛爾酮在催化劑的存在下與酰化劑反應(yīng)制得。過(guò)去有學(xué)者提出了用于該反應(yīng)的一些催化劑，例如無(wú)機(jī)酸類的濃硫酸、有機(jī)酸類的對(duì)甲苯磺酸、強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂、以及路易斯酸等，見(jiàn)DE2149159、EP-0916642A和 EP-1028103A。其他方法基本上和上述操作具有相同的過(guò)程，即由酮代異佛爾酮與酸酐在質(zhì)子酸的存在下反應(yīng)得到三甲基氫醌二酯。
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OAc酮代異佛爾酮 2，3，5-三甲基氫醌二酯各國(guó)專家對(duì)酮代異佛爾酮的制備也進(jìn)行了大量研究在US4046813中描述了一種在有機(jī)堿吡啶存在下，使用鉛、釩、鉻、鐵等的乙酰丙酮絡(luò)合物為催化劑，催化氧化β -異佛爾酮制備酮代異佛爾酮的方法，該方法雖然具有約 100%的轉(zhuǎn)化率，但反應(yīng)同時(shí)會(huì)使得β-異佛爾酮向α-異佛爾酮異構(gòu)化，且反應(yīng)中容易形成高聚物，收率不理想。在US6297404和US6300521中，描述了一種在DMF或DMA以及三丙胺存在下，使用西佛堿及乙酸鋰或乙酸銨的催化系統(tǒng)催化氧化β-異佛爾酮制備酮代異佛爾酮的方法，該方法一個(gè)最大的缺點(diǎn)是反應(yīng)容易產(chǎn)生3，5，5-三甲基-環(huán)己-2-烯-4-羥基-1-酮、2，2， 6-三甲基環(huán)己烷-1，4- 二酮等副產(chǎn)物，由于這些副產(chǎn)物理化學(xué)性質(zhì)與酮代異佛爾酮相似， 與之難以分離。在US4898985中，描述了一種在三乙胺和乙二醇二甲醚存在下，使用鐵、鈷、銅、錳的卟啉或酞菁絡(luò)合物為催化劑，催化氧化異佛爾酮制備酮代異佛爾酮的方法，該方法雖然具有較高的收率，但卟啉類的過(guò)渡金屬催化劑價(jià)格昂貴，且在反應(yīng)中循環(huán)套用次數(shù)少。 此外，乙二醇二甲醚組合三乙胺形成的堿性環(huán)境在氧化操作上非常危險(xiǎn)，因?yàn)樵摶旌衔锏娜键c(diǎn)很低，所以盡管該方法收率可以接受，但出于安全原因，工業(yè)實(shí)施仍有相當(dāng)難度。從上述專利文獻(xiàn)總結(jié)情況看，目前主流方法均是采用各種催化劑催化氧化β -異佛爾酮制備酮代異佛爾酮，但是β-異佛爾酮本身的制備也存在較大的困難。US4845303報(bào)道了用過(guò)渡金屬的乙酰丙酮化合物作異構(gòu)化反應(yīng)催化劑的方法。從α -異佛爾酮制備β -異佛爾酮，但存在時(shí)空產(chǎn)率低，而且副產(chǎn)物大量積累，而且由于催化劑溶于異佛爾酮，所以在蒸餾過(guò)程中形成的腳料很難從均相催化劑體系中分離出來(lái)。US6265617B1和CN1235954A等報(bào)道了用堿金屬或堿土金屬化合物為催化劑，合成 β-異佛爾酮的方法。所使用的催化劑主要為氫氧化鈉、碳酸鈉等。由于催化劑為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，此類強(qiáng)堿或強(qiáng)堿鹽物質(zhì)對(duì)反應(yīng)設(shè)備的腐蝕很強(qiáng)，同時(shí)在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的腳料較多，而且催化劑易中毒，不易再生循環(huán)使用，所形成的副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境污染也比較嚴(yán)重，所以該方法具有明顯的不足之處。
權(quán)利要求
1.一種2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法，包括以下步驟a)使用羧酸酐作為酰化劑，其與α-異佛爾酮在催化劑的存在下反應(yīng)得到異佛爾酮的烯醇異構(gòu)體酯化物；b)所述的烯醇異構(gòu)體酯化物加入溶劑DMSO與雜多酸類催化劑以及堿，鼓入空氣，反應(yīng)得到酮基異佛爾酮的單酯化產(chǎn)物；c)回收所述單酯化產(chǎn)物中的溶劑，然后在羧酸酐和催化劑的存在下反應(yīng)得到 2，3，5-三甲基氫醌二酯；在步驟a和步驟c中進(jìn)行?；磻?yīng)時(shí)使用的催化劑為濃硫酸、強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂、氫鹵酸、含鹵元素的路易斯酸中的任一種或混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法，其特征在于在步驟b 之前將步驟a中殘留的羧酸酐以及反應(yīng)生成的羧酸回收干，并不經(jīng)其他處理直接進(jìn)行步驟 b操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法，其特征在于在步驟c之前將步驟b中殘留的溶劑及反應(yīng)生成的羧酸回收干，并不經(jīng)其他處理直接進(jìn)行步驟 C操作。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法，其特征在于所述的酰化劑為乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2，3，5-三甲基氫醌二酯的合成方法，其特征在于在步驟b中氧化反應(yīng)使用的雜多酸類催化劑為雜多酸或者雜多酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了藥物中間體2,3,5-三甲基氫醌二酯的合成方法?，F(xiàn)有的方法中，有的對(duì)環(huán)境污染大，有的生產(chǎn)成本高，不易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的特征在于1)使用羧酸酐作為?；瘎?，其與α-異佛爾酮在催化劑的存在下反應(yīng)得到異佛爾酮的烯醇異構(gòu)體酯化物；2)所述的烯醇異構(gòu)體酯化物加入溶劑DMSO與雜多酸類催化劑以及堿，鼓入空氣，反應(yīng)得到酮基異佛爾酮的單酯化產(chǎn)物；3)回收所述單酯化產(chǎn)物中的溶劑，然后在羧酸酐和催化劑的存在下反應(yīng)得到2,3,5-三甲基氫醌二酯。本發(fā)明通過(guò)改變?chǔ)?異佛爾酮的分子結(jié)構(gòu)，提高了反應(yīng)活性，反應(yīng)收率高，操作簡(jiǎn)便，環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C69/16GK102180793SQ20111006189
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者倪程勇, 宋文杰, 張琴, 曾慶宇, 潘洪, 高均勇 申請(qǐng)人:上虞新和成生物化工有限公司, 浙江新和成藥業(yè)有限公司