專(zhuān)利名稱(chēng)：免疫抑制劑化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一類(lèi)新穎的免疫抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙，特別是與EDG受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
EDG受體屬于密切相關(guān)的、受脂質(zhì)活化的G-蛋白偶聯(lián)受體家族。EDG-1、EDG-3、 EDG-5、EDG-6和EDG_8(也分別稱(chēng)為SlPU S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鑒定為對(duì)鞘氨醇-I-磷酸(SlP)具有特異性的受體。EDG2、EDG4和EDG7 (分別也稱(chēng)為L(zhǎng)PA1、LPA2和LPA3) 是對(duì)溶血磷脂酸(LPA)具有特異性的受體。在SlP受體同種型中，EDG-U EDG-3和EDG-5 在多種組織中被廣泛表達(dá)，而EDG-6的表達(dá)很大程度上限于淋巴樣組織和血小板，EDG-8的表達(dá)限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。EDG受體負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，被認(rèn)為在牽涉細(xì)胞發(fā)育、增殖、供養(yǎng)、遷移、 分化、可塑性和細(xì)胞程序死亡的細(xì)胞過(guò)程中扮演重要角色。某些EDG受體與由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病有關(guān)，例如在移植排斥、自體免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌癥中。 EDG受體活性的改變對(duì)這些疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)起作用。因此，本身改變EDG受體活性的分子在這類(lèi)疾病的治療中可用作治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物及其N(xiāo)-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護(hù)的衍生物、 個(gè)別的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物，和這類(lèi)化合物在藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)，
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體和前體藥物，R3 R2XA-N Y-XΚ"R5 R4其中η是1、2或3 ；A選自-X1C (0)0 、-^C1OP(O) (OR6)2^-X1P(O) (OR6) ^-X1S (0) ^,-X1P (0) (R6)OIi6禾口 IH-四唑-5-基；其中\(zhòng)選自鍵和Cu亞烷基；每個(gè)&獨(dú)立地選自氫和Cp6烷基；X 是鍵或者選自 Cp4 亞烷基、-X1CK2-, -X1NR7X2-, -X1C (0) NR7X2-> "X1NR7C (0) X2-, -X1S (0) X2-> -X1S (0) 2X2-> -XiSX2-和C2-9亞雜芳基；其中\(zhòng)和\獨(dú)立地選自鍵和CV3亞烷基；R7選自氫和Cp6烷基；X的任意亞雜芳基可選地被選自鹵代和Ch6烷基的基團(tuán)取代；Y選自c6_1(l芳基和C2_9雜芳基，其中Y的任意芳基或雜芳基可以可選地被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、羥基、氰基、硝基、Ch6烷基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基和鹵代CV6 烷氧基；R1選自c6_1(l芳基和C2_9雜芳基；其中R1的任意芳基或雜芳基可選地被選自以下的基團(tuán)取代C6_1(1芳基Cch4烷基、C2_9雜芳基Cch4烷基、C3_8環(huán)烷基Cch4烷基、C3_8雜環(huán)烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R1的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以可選地被一至五個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、C1^6烷基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基和鹵代Cp6烷氧基氓的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團(tuán)所代替的亞甲基-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-NR7-和-0-；其中 R7 選自氫或 CV6 烷基；R2> R3> R4和&獨(dú)立地選自氫、C1^6烷基、鹵代、羥基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基和鹵代烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，可選地被C6,芳基Cch4 烷基、C2-9雜芳基C。-4烷基、c3_8環(huán)烷基Cch4烷基、C3_8雜環(huán)烷基Cch4烷基或CV6烷基取代；其中R1的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以可選地被一至五個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵代、CV6烷基、CV6烷氧基、鹵代Cp6烷基和鹵代CV6烷氧基氓的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團(tuán)所代替的亞甲基-3-、-3(0)-、-5(0)2-、-殿7-和-0-；其中R7 是氫或Cp6烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自苯基和苯并，惡唑基；X是鍵或者選自I1CK2-禾口 c4_6亞雜芳基；其中&和\獨(dú)立地選自鍵和Ci_3亞烷基；其中X的任意亞雜芳基可選地被選自鹵代和Cp6烷基的基團(tuán)取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(』* ‘ ^ 和Jl其中星號(hào)是隊(duì)與X的連接點(diǎn)；m選自1和2 ；R12選自氫、C6_1Q芳基CQ_4烷基、C2_9雜芳基 CQ_4烷基、C3_8環(huán)烷基Cch4烷基、C3_8雜環(huán)烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R12的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以可選地被一至三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自商代、C1^6烷基、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基和鹵代Ch6烷氧基；R12的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團(tuán)所代替的亞甲基-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -NR10-和-0-；其中Rltl是氫或CV6烷基；R13 選自鹵代、C1^6烷基、CV6烷氧基、鹵代Cp6烷基和鹵代Cp6烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2C(0)OH ；R2、R3、R4和R5是氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中η是1或2；Y選自苯基和苯并唑基；X是鍵或者選自 [1,2,4]巧惡二唑、-CH20-、-OCH2-、異巧惡唑禾口 [1,3,4]螺二唑。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自
8.權(quán)利要求7的化合物，選自3-{6-[3-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1，2，4]巧1二唑-5-基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-聯(lián)苯_4_基氧基甲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- {5-[5- (2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-異，悉唑-3-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1， 2，4]巧1 二唑-3-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1，3，4]嘴二唑-2-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}_丙酸、3-[2_(2_三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-5，7-二氫唑并[4,5-f]異吲哚-6-基]-丙酸、3-{7-[5-(2_三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1，2，4]巧惡二唑-3-基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[5-(2_三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1，2，4]巧惡二唑_3_基]_3，4_二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3- {6-[5- (2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[1，3，4] W惡二唑_2_基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3-[6_(3-三氟甲基-芐基氧基)_3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[7-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環(huán)己基-3-甲基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環(huán)己基-3-乙基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-乙基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸和3-[6- (2-乙基-3 ‘-甲基-聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-3,4- 二氫-IH-異喹啉_2_基]-丙酸。
9.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.治療動(dòng)物疾病的方法，其中EDG/S1P受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變能夠預(yù)防、抑制或改善該疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括對(duì)該動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.在對(duì)象中預(yù)防或治療由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的障礙或疾病、預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥或T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自體免疫疾病、抑制或控制血管生成失調(diào)或者預(yù)防或治療由新血管生成過(guò)程介導(dǎo)的或與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)有需要的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中EDG/S1P受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變對(duì)該疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)起作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及免疫抑制劑化合物和組合物。本發(fā)明提供一類(lèi)新穎的免疫抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙，特別是與EDG受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D217/24GK102174042SQ20111006328
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者N·S·格雷, W·高, 潘世風(fēng), 范毅 申請(qǐng)人:Irm有限責(zé)任公司, 米沅