專利名稱：一種制備8-芐基-2,8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學和有機合成領域，具體涉及ー種喹諾酮類抗感染藥物關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
吳西沙星(moxifloxacin),化學名為I-環(huán)丙基-6-氣-8_甲氧基_7-([S, S] ~2,
8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬-8-基]-4-氧代-I，4- ニ氫-3-喹啉羧酸，是德國拜耳公司開發(fā)的第四代氟喹諾酮類抗生素，臨床用其鹽酸鹽III。莫西沙星對常見的呼吸道病菌，如肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉漢菌以及部分金黃色葡萄球菌都具有很強的抗菌活性，特別是對肺炎鏈球菌，抗菌作用強大。目前莫西沙星主要應用于慢性支氣管炎的急性加劇患 者、慢性阻塞性肺病、社會獲得性肺炎、急性細菌性鼻竇炎等，該藥具有良好的組織穿透力，在肺組織中也可達到很高濃度，因此治療效果好，療程短。莫西沙星于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，2002年在中國上市。鹽酸莫西沙星III是由(S，S)-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷IV和I-環(huán)丙基-6，7-ニ氟-8-甲氧基-4-氧代-I，4-ニ氫-3-喹啉羧酸V兩部分偶聯(lián)，并經(jīng)鹽酸こ醇溶液處理而得。
著ぞ
111IVV手性順式8-芐基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷VI是合成莫西沙星側鏈IV的前體，在德國拜耳公司申請的專利ΕΡ550903，ΕΡ350733和CN1061351中，他們分別描述了兩種不同路線合成I)消旋化合物8-芐基-7，9-ニ氧代-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷I首先經(jīng)過D- (-) /L- (+)-酒石酸手性拆分得到手性順式8-芐基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷VII，然后VII經(jīng)過氫化鋰鋁還原得到手性順式8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷VI ；2)消旋化合物8-芐基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷I首先經(jīng)過氫化鋰鋁還原得到消旋化合物8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷I I，然后II再經(jīng)過D-(-)/L-(+)_酒石酸手性拆分得到手性順式8-芐基-7，9- ニ氧代-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬烷VII。
權利要求
1.一種制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，以結構式如式I所示的8_節(jié)基-7,9-ニ氧代-2,8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3.0]壬燒為原料,米用金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行反應，得到結構如式II所示的化合物8-芐基-2，8- ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬烷。
2.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系使用的金屬硼氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鈣。
3.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系使用的金屬鹵化物MXn選自下類無機鹽或其任意混合物LiCl、LiBr、Li I、MgCl2、MgBr2、A1C13、CaCl2, ZnCl2, ZrCl4, CoCl2。
4.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述8-節(jié)基-7,9-ニ氧代-2,8-ニ氮雜ニ環(huán)[4. 3. O]壬燒、金屬硼氫化物與金屬齒化物MXn的摩爾投料比為I : I 10 : I 10，優(yōu)選摩爾投料比為I : 2 6 2 6。
5.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行的還原反應是在惰性有機溶劑中進行的，所述惰性有機溶劑為醚類、烴類溶劑或其任意混合物。
6.如權利要求5所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的醚類溶劑選自下類溶劑之一こ醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、こニ醇ニ甲醚。
7.如權利要求5所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的烴類溶劑選自下類溶劑之一石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯、ニ甲苯。
8.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬齒化物MXn還原體系所進行的還原反應是在-10 150°C的溫 度范圍內(nèi)進行的，優(yōu)選溫度范圍為O 80°C。
9.如權利要求I所述的制備8-芐基-2，8-ニ氮雜ニ環(huán)[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金屬硼氫化物與金屬齒化物MXn還原體系所進行的時間是在5 72個小時范圍內(nèi)進行的，優(yōu)選時間范圍為10 36個小吋。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成莫西沙星側鏈(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的中間體8-芐基-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的方法。該方法以8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷為原料，采用金屬硼氫化化物與金屬鹵化物MXn還原體系進行反應，還原羰基而得目標產(chǎn)物。本發(fā)明所用金屬硼氫化物與金屬鹵化物MXn還原體系，避開了價格貴，生產(chǎn)操作危險的還原試劑氫化鋰鋁以及具有毒性的三氟化硼和金屬硼氫化化物的還原體系，此法降低了生產(chǎn)成本，而且提高了生產(chǎn)的安全性，為莫西沙星側鏈(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條經(jīng)濟、安全的合成路線。
文檔編號C07D471/04GK102675308SQ20111006435
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權日2011年3月17日
發(fā)明者劉世領, 孟祥云, 徐國良, 徐敏, 焦志剛, 蔣勇, 謝宏, 韋偉 申請人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司, 蘇州天馬精細化學品股份有限公司