專利名稱：吲哚酮衍生物作為rsk2抑制劑的合成與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚酮衍生物，具體地說，涉及帶不同取代基的吲哚酮衍生化合物的合成和作為靶向RSK-2的抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是ー種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，其死亡人數(shù)在所有疾病死亡人數(shù)中列第二位，僅次于心腦血管疾病。據(jù)統(tǒng)計，2008年全球有1200萬人被確診為癌癥，760萬人死于癌癥。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)成為了當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域?？鼓[瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥。白20世紀(jì)40年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，幾十年來化學(xué)治療已經(jīng)有了很大的進展，并在腫瘤治療中占據(jù)了重要的地位。但是傳統(tǒng)的抗腫瘤藥主要作用于DNA、RNA或者微管蛋白等細胞共有部分，致使其選擇性低、毒性大，其副作用往往導(dǎo)致患者無法繼續(xù)治療。因而人們把目光投向了以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在正常細胞與腫瘤細胞間及不同腫瘤細胞間的差異性為基礎(chǔ)的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)領(lǐng)域。于是作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要部件一激酶，成為了當(dāng)前的研究熱點。近期研究表明p90核糖體S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌細胞中有高表達現(xiàn)象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),與頭頸部鱗狀細胞癌密切相關(guān)(The Journal of ClinicalInvestigation 120 (4), 1165-1177, 2010),還與和精神障礙有關(guān)的CLS(Coffin-Lowry syndrome)綜合癥有夫。另外，RSK2在骨髓瘤細胞的造血轉(zhuǎn)移過程中也起著關(guān)鍵作用，因此被認(rèn)為是與癌癥發(fā)病關(guān)系最為密切的RSK激酶亞型，并且作為新一代抗癌藥物靶點引起了國際制藥公司廣泛的重視和研究。p90核糖體S6激酶家族屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含四個亞型RSK1 4。作為Ras/MAPK信號通路中ERK1/2的下游，RSK激酶在該通路中起著重要的作用(Frontiersin Bioscience，2008，13,4258-4275)。RSK2 具有兩個激酶區(qū)域，即 C 端激酶域(CTKD)和 N端激酶域(NTKD)。這兩個結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點均可作為潛在的藥物結(jié)合位點進行研究。目前已有一些選擇性的ATP競爭型RSK2抑制劑的報道(Anti-Cancer Agents in MedicinalChemistry，2008，8，710-716)，其中禮來公司的RSK2NTKD特異性抑制劑Enzastaurin已進入三期臨床。總體上，相比酪氨酸激酶抑制劑的研究而言，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的研究相對較少，系統(tǒng)的RSK2抑制劑的篩選和合成研發(fā)尚未見報道。因此，尋找新的RSK2高選擇性抑制劑具有重要的應(yīng)用前景和臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本課題組采用計算機輔助藥物設(shè)計手段建立了 RSK2特異性小分子抑制劑的虛擬篩選平臺，綜合藥效團及分子對接的方法，對商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫(包括ACD-3D (化學(xué)品庫)、A⑶-SC、MDDR-3D (藥物活性數(shù)據(jù)報道庫)和CNPD)進行篩選，并進行體外RSK2分子水平和細胞水平的活性測試，發(fā)現(xiàn)了ー批具有RSK2抑制活性的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。其中吲哚酮類活性最好的化合物11-4，其抑制率和IC50分別為93. 36%和O. 5 μ M。本發(fā)明以RSK2為靶標(biāo)，以吲哚酮類化合物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化和改造，設(shè)計并合成了一系列吲哚酮類的衍生物(通式I、II、III、IV、V)，其中ー些化合物是未見文獻報道的新化合物。除對合成的化合物進行了結(jié)構(gòu)表征外，還對該系列化合物進行了分子水平及細胞水平的活性測試，并發(fā)現(xiàn)了ー些RSK2抑制活性較好的化合物。因此，本發(fā)明第一方面提供下式V化合物
權(quán)利要求
1.下式V化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備治療或預(yù)防RSK2介導(dǎo)的疾病中的用途
2.下式V化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于抑制RSK2活性的藥物中的用途
3.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物為下式I化合物
4.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物為下式II化合物 故
5.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物為下式III化合物
6.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物為下式IV化合物
7.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的用途，其特征在于，所述疾病選自癌癥和與精神障礙有關(guān)的疾病。
9.下式V化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物
10.ー種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權(quán)利要求9所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚酮類衍生物的合成及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及下式V所示的化合物、含有式V化合物的藥物組合物及所述化合物在制備治療RSK2介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途
文檔編號C07D209/40GK102688234SQ201110067389
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月21日
發(fā)明者劉曉峰, 盧偉強, 周藝, 宋文龍, 徐玉芳, 曠東, 李洪林, 李詩良, 趙振江, 鐘燁, 黃瑾 申請人:華東理工大學(xué)