專利名稱：一種溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成領域，尤其涉及合成一種溴苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物即1-(4_溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶的新方法，以4-溴苯胼和4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛為原料，通過兩步操作合成1-(4_溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
背景技術：
作為重要生物分子DNA和ATP的結構單元，吡唑并嘧啶衍生物具有廣泛的生物活性，是新藥設計中的優(yōu)勢結構，一直受到藥物化學工作者的高度重視。目前基于IH-吡唑 [3，4-d]嘧啶等嘧啶衍生物類化合物已開發(fā)出許多抗癌藥物，在臨床上廣泛用于腫瘤、炎癥、心血管、哮喘及神經性等多種疾病的治療。例如，已用于臨床的別嘌呤醇可以治療原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥、反復發(fā)作或慢性痛風、痛風石、尿酸性腎結實和尿酸性腎病及有腎功能不全的高尿酸血癥，其他許多IH-吡唑[3，4-d]嘧啶衍生物也已被證明在臨床上有抗炎和抗癌作用。1-(4-溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶具有一定的抑制白血病細胞生長作用，可作為化學合成白血病激酶抑制劑的重要砌塊之一。傳統(tǒng)的合成方法以乙氧基亞甲基丙二腈和苯胼衍生物為原料，不僅反應步驟長，總收率不高，同時，由于受異構體的影響， 產物純化困難，必須采用柱分離技術，操作復雜，溶劑消耗量大，產生大量的廢液難以處理。本發(fā)明采用兩步法合成1-(4-溴苯基)-4-氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，以易得的 4-溴苯胼和4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛為原料，首先得到4-溴苯胼和4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛的縮合產物，分離純化后再進行環(huán)合，避免了異構體的干擾，粗產物采用甲醇重結晶精制， 產品純度>97%，總產率超過78%。兩步反應均在室溫下進行，不需要進行柱分離，提高了合成工藝的清潔化水平。

發(fā)明內容
本發(fā)明為了克服上述現(xiàn)有技術的不足，提出了 1-(4_溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶合成的新方法，以4-溴苯胼和4，6- 二氯嘧啶-5-甲醛為原料，通過兩步操作合成1-(4_溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶。具體反應方程式如下
權利要求
1.一種溴苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進行(1)將4-溴苯胼溶于四氫呋喃，加入縛酸劑三乙胺，室溫下攪拌0.5-lh，在氮氣保護下逐步加入4，6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后繼續(xù)攪拌lh，過濾除去不溶物，將濾液濃縮濃縮反應液至原有體積的1/5-1/3，于0°C至-15°C冷凍結晶，得到縮合產物；(2)將上步得到的縮合產物溶于四氫呋喃，加入縛酸劑三乙胺，室溫下反應32h，濃縮反應液至原有體積的1/5-1/10，加入殘液2倍體積的水，濾出析出的固體并用無水甲醇重結晶，得到1-(4_溴苯基)-4_氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
2.根據權利要求1所述的一種溴苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于其中上述步驟(1)中4-溴苯胼和4，6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩爾比為1:0. 8-1.2。
3.根據權利要求1所述的一種溴苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于其中上述步驟(1)中4-溴苯胼和三乙胺的摩爾比1:1-2. 5。
4.根據權利要求1所述的一種溴苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于其中上述步驟(2)中縮合產物和三乙胺的摩爾比1:1-4。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機合成領域，尤其涉及一種溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法。通過兩步操作合成1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，先以四氫呋喃為溶劑，在三乙胺存在下以4-溴苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛進行縮合，分離提純縮合產物；將縮合產物再次用四氫呋喃溶解，加入適量三乙胺在室溫下充分反應，反應結束后蒸出大部分溶劑，加水使棕黃色粗產物固體析出，濾出固體用甲醇重結晶，得到1-(4-溴苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，產品含量≥97%，總產率超過78%。兩步反應均在室溫下進行，不需要進行柱分離，提高了合成工藝的清潔化水平。
文檔編號C07D487/04GK102180880SQ201110070809
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權日2011年3月23日
發(fā)明者周長青, 姜艷, 孫小強, 孟啟, 陳海浪 申請人:常州大學