專利名稱：靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物及其在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物的新的藥用用途，具體涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備抗こ型肝炎病毒的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
已知こ型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病之一。據(jù)美國Hollinger統(tǒng)計(jì)報(bào)告，こ肝病毒呈全球性分布，目前世界上約有3. 5億HBV慢性攜帯者，每年約有100萬人死于HBV引起的疾病。我國屬于HBV感染的高流行區(qū)域。2007年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》顯示，我國病毒性肝炎的發(fā)病率已由2000年的64. 91/10萬人上升至2006年的102. 09/10萬人，慢性こ肝患者達(dá)2000多萬人，約占人口總數(shù)的I. 6%左右；其中，こ肝病毒表面抗原攜帯率高達(dá)9. 8%，總?cè)藬?shù)高達(dá)I億多人?！吨袊预承透窝追乐沃改稀分袑⒌赂ｍf酷、恩替卡韋和拉米夫定推薦為全國抗こ肝病毒的一線用藥，這些核苷與核苷酸類似物通過抑制HBV DNA的復(fù)制，達(dá)到緩解或治療こ肝的作用。隨著藥物應(yīng)用面的拓寬和用藥人群的増加，國內(nèi)外相繼報(bào)道拉米夫定等核苷類藥物長期用藥后，存在著病人順應(yīng)性問題和諸多不良反應(yīng)，其耐藥率已達(dá)到69% ;由于所述藥物敏感性的下降，在少數(shù)免疫功能缺陷病人中出現(xiàn)了 HBV DNA聚合酶基因發(fā)生突變的病毒株，導(dǎo)致了體內(nèi)病毒變異和病情惡化現(xiàn)象，從而限制其長期應(yīng)用。在開發(fā)新藥中常用到虛擬篩選(virtual screening)的方法,該方法通過計(jì)算法篩選出可能有治療效用的化學(xué)分子。目前應(yīng)用較為廣泛的是對藥物的標(biāo)靶(target)利用X-ray繞射或核磁共振(NMR)的實(shí)驗(yàn)，或運(yùn)用生物信息結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法，得到標(biāo)靶的三維高分辨率結(jié)構(gòu)后，再進(jìn)行虛擬篩選。藥物虛擬篩選成功的必要條件有三個(gè)(I)足夠大的化學(xué)空間(chemical space), (2)準(zhǔn)確的評分函數(shù)(scoring function), (3)高效率的搜尋■演算法(searching algorithm);所述的化學(xué)空間，即所用的化學(xué)數(shù)據(jù)庫；廣義來講，化學(xué)空間則包括配體(ligand)和受體較可能存在的構(gòu)形(conformation);所述的評分函數(shù)，其設(shè)計(jì)主要是從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(Protein Databank, http://www.pdb.org)中尋■找分辨率較好的配體與受體的結(jié)合體(complex)，運(yùn)用ー些能量的計(jì)算，加上諸如多變量線性回歸(multivariate linear regression)的統(tǒng)計(jì)方法,建立一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)學(xué)函數(shù)，并可快速有效地推測未知的配體對ー給定的受體是否可穩(wěn)定地結(jié)合，甚至預(yù)測結(jié)合強(qiáng)度(bindingaffinity)或結(jié)合的自由能(binding free energy)。上述評分函數(shù)是根據(jù)配體分子相對于受體做平移(translation)、旋轉(zhuǎn)(rotation)、或者是構(gòu)形變化(conformationalchanges)時(shí)十分復(fù)雜的能量變化情形,尋■找具有最佳評分值的結(jié)合模式。有研究指出，磷酸化是La蛋白的活性形式，La蛋白有助于增加HBV RNA的穩(wěn)定性。迄今為止，尚未見有關(guān)針對La蛋白結(jié)合機(jī)制設(shè)計(jì)的生物學(xué)或化學(xué)治療藥物的報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物的新的藥用用途，具體涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備抗こ型肝炎病毒的藥物中的用途。本發(fā)明在對靶標(biāo)La蛋白增加HBV RNA穩(wěn)定性的研究基礎(chǔ)上，篩選得到具有新結(jié)構(gòu)實(shí)體的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物為針對La與RNA結(jié)合位點(diǎn)的小分子結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明中，所述的先導(dǎo)化合物是HBSClI或15或34，具有式(I)或式(II)或式(III )的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，其特征在于，具有式(I)或式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu)，
2.按權(quán)利要求I所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，其特征在于，所述的先導(dǎo)化合物為針對La蛋白與RNA結(jié)合位點(diǎn)的小分子結(jié)構(gòu)的化合物。
3.按權(quán)利要求I所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，其特征在于，所述的先導(dǎo)化合物HBSCll化學(xué)名為批唑[I, 5-a]并批唳_2_甲酸甲酯(methyl pyrazolo [I, 5-a]pyridine-2_carboxylate0
4.按權(quán)利要求I所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，其特征在干，所述的先導(dǎo)化合物HBSC15化學(xué)名為1_環(huán)丙基-1氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2酮(l_cyclopropyi_lH_imiaazo[4, 5-c]pyridin-2(3H)—oneノ。
5.按權(quán)利要求I所述的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，其特征在于，所述的先導(dǎo)化合物HBSC34化學(xué)名為(S)-2-芐氧羰基-2-環(huán)戊烷氨-I-丁酸-2-(I-甲氧基(甲基))酰胺k(bノ一benzylcyclopentyl(丄_(methoxy(methyl)amino) -1-oxobutan -2-yl)carbamat eノ。
6.權(quán)利要求I的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物的制備方法，其特征在于，通過下述合成路徑制得
7.權(quán)利要求I的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備抗こ肝病毒制劑或藥物中的用途。
8.權(quán)利要求I的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備治療こ型肝炎的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求I的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物在制備以La蛋白為靶標(biāo)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物及其在制備抗乙型肝炎病毒的藥物中的用途。本發(fā)明通過對靶標(biāo)La蛋白增加HBVRNA穩(wěn)定性的研究，篩選得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的靶向人La蛋白的先導(dǎo)化合物，經(jīng)試驗(yàn)顯示，所述的先導(dǎo)化合物具有較強(qiáng)的抗病毒活性，和具有靶向La蛋白的作用。本發(fā)明的先導(dǎo)化合物可進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，具有較好的應(yīng)用前景；所述的先導(dǎo)化合物及其衍生物可用于制備抗乙型肝炎病毒的藥物，也可用于制備以La蛋白為靶標(biāo)的藥物。
文檔編號C07D471/04GK102690262SQ20111007121
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者劉皋林, 張健, 湯靜, 陳穎毅 申請人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 上海市第一人民醫(yī)院