專利名稱：一種改進(jìn)的合成l-甲狀腺素鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法，更具體講，本發(fā)明涉及合成 L-甲狀腺素鈉方法中關(guān)鍵的氧化偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
L-甲狀腺素是一種重要的激素，用于治療甲狀腺功能衰退、呆小病、粘液瘤、甲狀腺瘤及肥胖病等人類疾病。早期是由動(dòng)物甲狀腺體提取L-甲狀腺素，但是所得產(chǎn)品純度低、光學(xué)純度比較差，而且產(chǎn)量受到動(dòng)物甲狀腺體來源限制。現(xiàn)在主要采用化學(xué)合成方法。 目前大多采用以L 一酪氨酸為原料經(jīng)碘代、N 一酰化、酯化、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到 L-甲狀腺素，再成鹽制得L-甲狀腺素鈉鈉。影響該方法產(chǎn)品收率及產(chǎn)品純度的關(guān)鍵是氧化偶聯(lián)反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中采用硫酸錳作為氧化偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑，但是，氧化偶聯(lián)反應(yīng)的收率較低(文獻(xiàn)報(bào)道為42%)，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的最終總收率僅為11. 3%。因此，影響了產(chǎn)品成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可以提高氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物收率和純度，進(jìn)而可以降低產(chǎn)品成本的改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法，它是以 L 一酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、N 一?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L 一甲狀腺素，成鹽后制得L 一甲狀腺素鈉，其改進(jìn)點(diǎn)在于，所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)是以酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯為起始物，以氯化錳或硝酸錳為催化劑，硼酸為助催化劑，乙醇為溶劑，反應(yīng)液在pH值為8 9、溫度為40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少80h制得N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，催化劑氯化錳或硝酸錳分兩次加入，第一次加入量至少為催化劑總質(zhì)量的60%，所用催化劑總質(zhì)量與N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為 0. 008 0. 012 ；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用溶劑乙醇與N-乙?；?3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為3 10 ；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用助催化劑硼酸與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 010 0. 020。上述方法以L-酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、N 一?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L 一甲狀腺素，成鹽后制得L-甲狀腺素鈉的具體操作如下
①碘代反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入L-酪氨酸、濃鹽酸和水，攪拌下加熱溶解，反應(yīng)體系的溫度至少達(dá)到63°C后，滴加氯化碘的乙酸溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，滴加完畢，65 70°C至少保溫池后， 制得含3，5-二碘一 L-酪氨酸的反應(yīng)液，冷卻后，加入亞硫酸鈉溶液以便除去反應(yīng)生成的單質(zhì)碘，直至淀粉-碘化鉀試紙不變色即可停止加入亞硫酸鈉溶液，然后，反應(yīng)容器置于冰浴中，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)含3，5- 二碘一 L-酪氨酸的反應(yīng)液pH值為5，抽濾、水洗，將所得淡紅色固體置真空干燥器內(nèi)，干燥后即為碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；
②N—?；磻?yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟①方法制得的碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5- 二碘-L-酪氨酸和NaOH 水溶液，攪拌使3，5-二碘一 L-酪氨酸溶解，反應(yīng)容器置于冰浴中，邊攪拌反應(yīng)液，邊滴加乙酸酐，滴加完畢，控制反應(yīng)液溫度< 10°C，加入NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值為5，攪拌0. 5 Ih 后，再加入水至溶液澄清，用鹽酸調(diào)PH值為1后，逐漸加水直至使N —?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸完全析出，抽濾，烘干即為N —?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸，保存待用；
③酯化反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟②方法制得的N —?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸、氯仿、無水乙醇和對(duì)甲苯磺酸，攪拌下，加熱回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，同時(shí)用分水器分離酯化反應(yīng)生成的水，待水脫盡后，停止酯化反應(yīng)，然后冷卻、過濾，濾液用NaHCO3溶液洗滌后，攪拌濾液析出酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，過濾，濾餅用溫水洗滌，烘干得到白色固體即為酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；
④氧化偶聯(lián)反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入按步驟③方法制得的酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化劑硼酸和溶劑乙醇，攪拌下用NaOH水溶液將反應(yīng)液的pH值調(diào)節(jié)為8 9，加入部分催化劑，其量至少為催化劑總質(zhì)量的60%，用水浴加熱反應(yīng)容器至反應(yīng)液溫度為40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少40h，然后再加入剩余的催化劑，繼續(xù)在40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少40h后，出料、過濾、水洗晶體、干燥制得氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯，保存待用；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用催化劑總質(zhì)量與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 008 0. 012 ；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用溶劑乙醇與N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為3 10 ；
所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用助催化劑硼酸與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 010 0. 020;
⑤水解反應(yīng)
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟④方法制得的氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯、鹽酸和醋酸，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，4h后抽濾，烘干即為水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素， 保存待用；
⑥成鹽
在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟⑤方法制得的水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素，然后加入沸騰的碳酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)5 lOmin，熱過濾，濾液冷卻后自然結(jié)晶所得固體即為L-甲狀腺素鈉粗品，再用質(zhì)量濃度為80%的乙醇對(duì)L-甲狀腺素鈉粗品制進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后的固體即為最終產(chǎn)品L-甲狀腺素鈉。 本發(fā)明的技術(shù)效果是本發(fā)明技術(shù)方案中合成L-甲狀腺素鈉的方法，針對(duì)合成L-甲狀腺素鈉關(guān)鍵的氧化偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，特別是采用氯化錳或硝酸錳作為氧化偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑并且分兩次加入反應(yīng)體系中，催化劑的第一次加入量至少為催化劑總質(zhì)量的 60%。因?yàn)檠趸悸?lián)反應(yīng)為均相催化，所用催化劑在乙醇溶劑中的溶解性就直接影響了催化劑的活性?，F(xiàn)有三種錳鹽(氯化錳、硝酸錳、硫酸錳)在乙醇中的溶解性為氯化錳>硝酸錳>硫酸錳。顯然，采用氯化錳或硝酸錳均比硫酸錳更利于反應(yīng)體系的均相性，進(jìn)而更利于提高催化劑的催化活性。試驗(yàn)證明，采用硫酸錳作催化劑時(shí)，氧化偶聯(lián)反應(yīng)起始物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的利用率、氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯的收率和純度最低，而采用氯化錳作為催化劑，使得氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物的收率由文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的似％提高到61. 5% (見表1 3)。因此，本發(fā)明的技術(shù)方案有效提高了 L-甲狀腺素鈉的生產(chǎn)效率，降低了單位產(chǎn)量成本，制得的L-甲狀腺素鈉符合美國藥典USP32-NF27 L-甲狀腺素鈉原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。合成過程無需改變?cè)蟹磻?yīng)裝置，反應(yīng)條件溫和，所用原料符合環(huán)保要求。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步具體描述，但不局限于此。實(shí)施例所用原料均為市售化工原料；
各實(shí)施例中，N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯的純度是采用高效液相色譜法(簡稱HPLC)測(cè)得的，其色譜條件YMC-Pack Pro C18反相色譜柱(4. 6_X 100mm，5 μ m)；甲醇一 1%。磷酸水溶液為流動(dòng)相，梯度洗脫；檢測(cè)波長225nm ；流速1. OmL/min。實(shí)施例1合成L-甲狀腺素鈉
以L-酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、N —?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L-甲狀腺素，成鹽后制得L-甲狀腺素鈉的具體操作如下 ①碘代反應(yīng)
碘代反應(yīng)所涉及的主要化學(xué)反應(yīng)式
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法，它是以L 一酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、 N 一?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L 一甲狀腺素，成鹽后制得L 一甲狀腺素鈉，其特征在于，所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)是以酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯為起始物，以氯化錳或硝酸錳為催化劑，硼酸為助催化劑，乙醇為溶劑，反應(yīng)液在PH 值為8 9、溫度為40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少80h制得N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，催化劑氯化錳或硝酸錳分兩次加入，第一次加入量至少為催化劑總質(zhì)量的60%，所用催化劑總質(zhì)量與N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為 0. 008 0. 012 ；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用溶劑乙醇與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為3 10 ；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用助催化劑硼酸與N-乙?；?3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 010 0. 020。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述以L-酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、N 一?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L-甲狀腺素，成鹽后制得L-甲狀腺素鈉的具體操作如下①碘代反應(yīng)在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入L-酪氨酸、濃鹽酸和水，攪拌下加熱溶解，反應(yīng)體系的溫度至少達(dá)到63°C后，滴加氯化碘的乙酸溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，滴加完畢，65 70°C至少保溫池后， 制得含3，5-二碘一 L-酪氨酸的反應(yīng)液，冷卻后，加入亞硫酸鈉溶液以便除去反應(yīng)生成的單質(zhì)碘，直至淀粉-碘化鉀試紙不變色即可停止加入亞硫酸鈉溶液，然后，反應(yīng)容器置于冰浴中，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)含3，5- 二碘一 L-酪氨酸的反應(yīng)液pH值為5，抽濾、水洗，將所得淡紅色固體置真空干燥器內(nèi)，干燥后即為碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；②N—?；磻?yīng)在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟①方法制得的碘代反應(yīng)產(chǎn)物3，5_ 二碘-L-酪氨酸和NaOH 水溶液，攪拌使3，5- 二碘一 L-酪氨酸溶解，反應(yīng)容器置于冰浴中，邊攪拌反應(yīng)液，邊滴加乙酸酐，滴加完畢，控制反應(yīng)液溫度< 10°C，加入NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值為5，攪拌0. 5 Ih 后，再加入水至溶液澄清，用鹽酸調(diào)PH值為1后，逐漸加水直至使N —?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸完全析出，抽濾，烘干即為N —?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸，保存待用；③酯化反應(yīng)在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟②方法制得的N—?；磻?yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸、氯仿、無水乙醇和對(duì)甲苯磺酸，攪拌下，加熱回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，同時(shí)用分水器分離酯化反應(yīng)生成的水，待水脫盡后，停止酯化反應(yīng)，然后冷卻、過濾，濾液用NaHCO3溶液洗滌后，攪拌濾液析出酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，過濾，濾餅用溫水洗滌，烘干得到白色固體即為酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；④氧化偶聯(lián)反應(yīng)在反應(yīng)容器內(nèi)，依次加入按步驟③方法制得的酯化反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化劑硼酸和溶劑乙醇，攪拌下用NaOH水溶液將反應(yīng)液的pH值調(diào)節(jié)為8 9，加入部分催化劑，其量至少為催化劑總質(zhì)量的60%，用水浴加熱反應(yīng)容器至反應(yīng)液溫度為40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)至少40h，然后再加入剩余的催化劑，繼續(xù)在40 50°C，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)至少40h后，出料、過濾、水洗晶體、干燥制得氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯，保存待用；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用催化劑總質(zhì)量與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 008 0. 012 ；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用溶劑乙醇與N-乙?；?3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為3 10 ；所述氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，所用助催化劑硼酸與N-乙?；?3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的質(zhì)量比為0. 010 0. 020;⑤水解反應(yīng)在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟④方法制得的氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯、鹽酸和醋酸，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，4h后抽濾，烘干即為水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素， 保存待用；⑥成鹽在反應(yīng)容器內(nèi)，加入按步驟⑤方法制得的水解反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-甲狀腺素，然后加入沸騰的碳酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)5 lOmin，熱過濾，濾液冷卻后自然結(jié)晶所得固體即為L-甲狀腺素鈉粗品，再用質(zhì)量濃度為80%的乙醇對(duì)L-甲狀腺素鈉粗品制進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后的固體即為最終產(chǎn)品L-甲狀腺素鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的合成L-甲狀腺素鈉的方法，以L-酪氨酸為原料，依次經(jīng)碘代反應(yīng)、N-?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)、水解反應(yīng)得到L-甲狀腺素，成鹽后制得L-甲狀腺素鈉，其氧化偶聯(lián)反應(yīng)是以N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯為起始物，以氯化錳或硝酸錳為催化劑，硼酸為助催化劑，乙醇為溶劑，反應(yīng)液在pH值8～9、溫度為40～50℃，通氧氣進(jìn)行常壓氧化偶聯(lián)反應(yīng)至少80h制得N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯；其催化劑分兩次加入，第一次加入量至少為催化劑總質(zhì)量的60％，催化劑總質(zhì)量與氧化偶聯(lián)反應(yīng)起始物的質(zhì)量比為0.008～0.012。該方法提高N-乙?；?L-甲狀腺素乙酯的收率和純度，降低產(chǎn)品成本。
文檔編號(hào)C07C233/47GK102199103SQ20111007206
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月24日
發(fā)明者吉民, 張文雯, 羅放, 陳繪如 申請(qǐng)人:常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院