專利名稱：莫覺斯坦中間體17β-羥基-4α,5α-環(huán)氧雄甾烷并(2,3-d)異惡唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種莫覺斯坦中間體17 β -輕基-4 α，5 α -環(huán)氧雄甾烷并2，3_d異惡唑的制備方法。
背景技術(shù)：
在全球范圍，乳腺癌是婦女最常見的腫瘤類型。莫覺斯坦作為一種治療乳腺癌的的新藥，具有新型的作用機(jī)制，對(duì)于那些激素選擇性癌癥已擴(kuò)散到乳腺外的絕經(jīng)后女性極其有效。莫覺斯坦獨(dú)特的作用模式不僅使它區(qū)別于現(xiàn)有的其他抗雌激素藥物，而且也是它對(duì)經(jīng)其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)?；诖?，近年來科學(xué)家們對(duì)其進(jìn)行了大量的研究。17β-羥基-4α，5α-環(huán)氧雄甾烷并2，3-d異惡唑作為莫覺斯坦的重要中間體， 具有廣闊的市場前景。GB 1123770等報(bào)道了其制備方法，它是以過氧酸氧化17β-羥基-4 雄甾烷并2，3-d異惡唑得到，該法在生成環(huán)氧化物的同時(shí)伴生污染環(huán)境的副產(chǎn)品并且有開環(huán)副產(chǎn)物鄰二醇的生成，從而使反應(yīng)的選擇性降低。另外，該法反應(yīng)時(shí)間長，轉(zhuǎn)化率低。隨著人們對(duì)化工過程綠色化要求的不斷提高，以過氧化氫為氧源的環(huán)氧化反應(yīng)越來越引人注目。過氧化氫作為環(huán)氧化試劑的主要優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)的副產(chǎn)物只有水，屬綠色化學(xué)過程，但高濃度的過氧化氫具有強(qiáng)烈的腐蝕性及爆炸隱患，而低濃度的過氧化氫活性又太低，反應(yīng)需要催化劑才能有效進(jìn)行，在眾多的催化過氧化氫環(huán)氧化烯烴反應(yīng)的催化劑中，甲基三氧化錸(簡稱ΜΤ0)受到廣泛關(guān)注。研究表明，MTO與過氧化氫組成的環(huán)氧化體系(MTO/ H2O2)具有較高的環(huán)氧化活性、很寬的反應(yīng)溫度范圍、副產(chǎn)物為水等優(yōu)點(diǎn)。但是，MTO的路易斯酸性同時(shí)會(huì)催化生成的環(huán)氧化產(chǎn)物進(jìn)一步開環(huán)形成副產(chǎn)物鄰二醇，造成環(huán)氧化物選擇性降低。最近，JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS (CHINA)，24，392-398，2010 等，報(bào)道了在反應(yīng)過程中加入席夫堿等路易斯堿可減弱MTO的路易斯酸性，從而避免開環(huán)反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明采用了由席夫堿、甲基三氧化錸與過氧化氫組成的全新環(huán)氧化體系(席夫堿/MT(VH2O2)，將17 β -羥基-4雄甾烷并2，3-d異惡唑環(huán)氧化為17 β -輕基-4 α，5 α -環(huán)氧雄留烷并2，3-d異惡唑。本發(fā)明克服了已有技術(shù)的缺點(diǎn)，具有環(huán)氧化活性高、選擇性高、 環(huán)境污染小、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗乳腺癌新藥莫覺斯坦的重要中間體17 β -羥基-4 α， 5 α -環(huán)氧雄留烷并2，3-d]異惡唑的制備方法?？朔艘延屑夹g(shù)的缺點(diǎn)，具有環(huán)氧化活性高、選擇性高、環(huán)境污染小、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供的17 β -羥基-4 α，5 α -環(huán)氧雄甾烷并2，3_d異惡唑的制備方法，是以由席夫堿、甲基三氧化錸與過氧化氫組成的環(huán)氧化體系(席夫堿/MT(VH2O2)，將17 β -羥基-4雄甾烷并2，3-d異惡唑環(huán)氧化得到的。反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1. 一種莫覺斯坦中間體17 β -羥基-4 α，5 α -環(huán)氧雄留烷并2，3-d]異惡唑的制備方法，其特征在于它包括的步驟以由席夫堿、甲基三氧化錸與過氧化氫組成的環(huán)氧化體系 (席夫堿/MT(VH2O2)，將17β-羥基-4雄甾烷并2，3-d異惡唑環(huán)氧化得到，反應(yīng)路線
2.一種莫覺斯坦中間體17 β -羥基-4 α，5 α -環(huán)氧雄甾烷并2，3_d異惡唑的制備方法，其特征在于包括的步驟1)在有機(jī)溶劑中，將17β -羥基-4雄留烷并2，3-d異惡唑、席夫堿、甲基三氧化錸和 30% H2O2水溶液混合，攪拌反應(yīng)4- ；2)加入少許硫代硫酸鈉除去過量的H2A；3)過濾，除去甲基三氧化錸和席夫堿；4)蒸去溶劑，殘?jiān)帽亟Y(jié)晶，得到17β -羥基-4 α，5 α -環(huán)氧雄甾烷并2，3_d異惡唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的17β-羥基-4雄甾烷并2，3-d異惡唑、席夫堿、甲基三氧化錸和30% H2O2水溶液物質(zhì)的量比為 50 1 1 100-100 :1:1: 200。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的反應(yīng)溫度為-10-25°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-10°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟1)的席夫堿是(E)-4-(吡啶-2-次甲基氨基)苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種莫覺斯坦中間體17β羥基-4α，5α-環(huán)氧雄甾烷并(2，3-d)異惡唑的制備方法。包括的步驟以由席夫堿、甲基三氧化錸與過氧化氫組成的環(huán)氧化體系(席夫堿/MTO/H2O2)，將17β-羥基-4雄甾烷并(2，3-d)異惡唑環(huán)氧化得到。本發(fā)明制備的17β-羥基-4α，5α-環(huán)氧雄甾烷并(2，3-d)異惡唑是一種抗乳腺癌新藥莫覺斯坦的重要中間體，本發(fā)明克服了已有技術(shù)的缺點(diǎn)，具有環(huán)氧化活性高、選擇性高、環(huán)境污染小、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102180942SQ20111007425
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月28日
發(fā)明者李昆鵬, 梅淑貞, 王文龍, 陳波, 靳敏 申請(qǐng)人:天津科洛醫(yī)藥科技有限公司