專利名稱：紫草素萘茜母核氧乙?；苌锛捌渲苽浞椒?、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備方法和用途，具體是一種紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制備方法、用途。紫草為《中華人民共和國(guó)藥典》收載的臨床常用中藥，可分為硬紫草 (Lithospermum erythrohizon)，又名東北紫草和軟紫草(A. euchroma Johnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分為紫草素及其衍生物，軟紫草中含有阿卡寧及其衍生物，紫草素和阿卡寧互為對(duì)映異構(gòu)體，紫草素為R構(gòu)型，阿卡寧為S構(gòu)型。這些成分均具有抗菌、 抗炎、抗癌、治療燒燙傷等作用。紫草素的抗腫瘤作用已被許多研究報(bào)道所證實(shí)，但由于它的毒副作用限制其臨床應(yīng)用。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專利文獻(xiàn)號(hào)CN1420111A公開(kāi)了一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，以及該類化合物對(duì)端粒酶的抑制作用和抗腫瘤作用，這些化合物是紫草素的側(cè)鏈羥基?；苌?；《乙酰紫草素及其類似物調(diào)控孤兒受體Nur77介導(dǎo)凋亡通路》(癌癥研究，68 8871-8880,2008)中公開(kāi)了乙酰紫草素母核氧乙?；笊扇阴；衔锒拘越档筒⒕哂歇?dú)特抗腫瘤機(jī)制誘導(dǎo)孤兒核受體Nur77出核，靶向定位線粒體并與Bcl-2交互作用，使之構(gòu)象發(fā)生改變，釋放細(xì)胞色素c，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此，紫草素母核引入氧乙?；赡苁墙鉀Q紫草素毒性間題有效方法之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制備方法、用途，化合物為新的紫草素衍生物，與紫草素比較體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)顯示細(xì)胞毒作用降低，動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)顯示出一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，可用于惡性腫瘤的治療或作為前藥用于惡性腫瘤的治療。同時(shí)，本發(fā)明涉及的制備方法所需的原料易得， 合成路線短，條件溫和。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種紫草素萘茜母核氧乙?；苌铮涮卣髟谟?，其結(jié)構(gòu)式為
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的用途，其特征在于，用于制備抗腫瘤藥物。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述紫草素萘茜母核氧乙?；苌锏闹苽浞椒?，所述基團(tuán)R1 = R2 = COCH3且基團(tuán)R3 = R4 = H ；包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N 二甲基吡啶、N, N- 二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合得相應(yīng)的側(cè)鏈氧?；喜菟匮苌?；步驟二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將側(cè)鏈氧?；喜菟匮苌锶苡跓o(wú)水二氯甲烷中，之后依次加入過(guò)量的乙酸酐、催化量的N，N 二甲基吡啶或碘，充分?jǐn)嚢?，得紫草素萘茜母核氧二乙?；苌铩?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述的N，N二甲基吡啶與N，N- 二環(huán)已基碳二亞胺按質(zhì)量比的比例為1 20 30。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述的有機(jī)酸與紫草素摩爾比例為 1. O 1. 5 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述的乙酸酐的用量為側(cè)鏈氧?；喜菟匚镔|(zhì)的量的20倍以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述的催化量的N，N二甲基吡啶或催化量碘的用量與紫草素質(zhì)量比控制在為1 7 15。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述紫草素萘茜母核氧乙?；苌锏闹苽浞椒ǎ龌鶊F(tuán)R1 = R2 = R3 = R4 = COCH3 ；包括如下步驟步驟一，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將紫草素溶于無(wú)水二氯甲烷中，在N，N 二甲基吡啶、N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺存在下，與有機(jī)酸縮合得相應(yīng)的側(cè)鏈氧?；喜菟匮苌铮徊襟E二，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將側(cè)鏈氧?；喜菟匮苌锶苡跓o(wú)水二氯甲烷中，之后依次加入過(guò)量的乙酸酐、催化量的N，N 二甲基吡啶或碘，過(guò)量的鹽酸活化鋅粉，充分?jǐn)嚢?，?， 4，5，8-氧四乙酰化紫草素衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是，所述的鹽酸活化鋅粉的用量為側(cè)鏈氧?；喜菟匚镔|(zhì)的量3以上。
全文摘要
一種醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的紫草素萘茜母核氧乙?；苌锛捌渲苽浞椒?、用途，其結(jié)構(gòu)式為其中R＝1～7個(gè)碳原子的烷烴、烯烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、芳烴，或含雜原子烷烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴或芳烴，R1＝R2＝COCH3，R3＝R4＝H或R1＝R2＝R3＝R4＝COCH3。本發(fā)明與紫草素比較體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)顯示細(xì)胞毒作用降低，動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)顯示出一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，可用于惡性腫瘤的治療或作為前藥用于惡性腫瘤的治療。同時(shí)，本發(fā)明涉及的制備方法所需的原料易得，合成路線短，條件溫和。
文檔編號(hào)C07C69/21GK102211997SQ20111007524
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月28日
發(fā)明者周文, 彭瑛, 李紹順 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)