專利名稱：氨基酯類衍生物及其鹽和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的雜環(huán)氨基酯類衍生物及其鹽，用于治療高增殖性的疾病，如與哺乳動(dòng)物有關(guān)的癌癥。本發(fā)明尤其是關(guān)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，從而抑制細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)響應(yīng)。本發(fā)明同樣是關(guān)于使用本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上包含本發(fā)明化合物的組合物來治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類高增殖性疾病的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表了一大類在對(duì)細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中起重要作用的蛋白質(zhì)。蛋白酪氨酸激酶可以歸類于生長因子受體(如VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和erbB2)或非受體(如c-Src和bcr_abl)激酶。受體類型的酪氨酸激酶又可分為20種不同的亞科；而非受體類型的酪氨酸激酶有很多種亞科。受體酪氨酸激酶是一大類酵素，能使生長因子跨越細(xì)胞膜保持細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域，跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)部分作為具有激酶的功能， 磷酸化作用于一個(gè)具體蛋白酪氨酸殘基，從而影響細(xì)胞增殖。變體的或不恰當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚阅軐?dǎo)致病情的惡化。所述激酶部分列表包括abl、AATK, ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk, Btk、 csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、 CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、 fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK, Hck、 ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak,KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、 RORl、R0R2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS, STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNKl、TNK2、 TNNI3K、TXK, Κ2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。抑制所述激酶已成為重要的治療目標(biāo)。已知某些疾病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，與年齡有關(guān)的黃斑變性，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，血管瘤，動(dòng)脈硬化，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動(dòng)脈或移植后動(dòng)脈粥樣硬化，子宮內(nèi)膜異位和增生性疾病，例如通常所說的實(shí)體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。血管生成是一般生理過程的重要組成部分，如胚胎的形成和創(chuàng)傷的愈合，但是變體的血管生成會(huì)導(dǎo)致病理機(jī)能紊亂，更甚者會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長。VEGF-A(血管內(nèi)皮生長因子 A)是促進(jìn)腫瘤新血管形成(血管發(fā)生)的關(guān)鍵因子。VEGF通過兩個(gè)具有高親和力受體像 fms酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-Ι，和含激酶插入領(lǐng)域的受體，KDR的信號(hào)響應(yīng)來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。這些信號(hào)響應(yīng)都主要取決于受體的二聚作用和內(nèi)在受體酪氨酸激酶(RTK)的激活作用。結(jié)合的VEGF作為二聚二硫化物刺激受體的二聚作用和RTK領(lǐng)域的激活作用。激酶活性自磷酸化作用于細(xì)胞質(zhì)受體的酪氨酸殘基，可作為分子級(jí)聯(lián)信號(hào)傳播的結(jié)合位點(diǎn)。VEGF信號(hào)破裂是治療癌癥中非常吸引人的目標(biāo)，因?yàn)檠苌墒撬械墓腆w腫瘤生長和成熟的內(nèi)皮組織保持相對(duì)靜止的必要條件。很多實(shí)驗(yàn)方法用來檢驗(yàn)抑制VEGF信號(hào)，包括使用中和抗體受體拮抗劑，小分子拮抗劑，反義結(jié)構(gòu)和顯性負(fù)相策略(“Molecularbasis for Sunitinib efficacy and future clinical development. “ Nature Review Drug Discovery,2007,6,734 ； “ Angiogenesis :anorganizing principle for drug discovery ？ “ Nature Review Drug Discovery，2007，6，273.)。肝細(xì)胞生長因子(HGF)，即分散因子，是一個(gè)多功能生長因子，可以通過有絲分裂和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)展。為了產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，HGF必須結(jié)合他的受體，c-Met，受體酪氨酸激酶。c-Met對(duì)不同類型人類腫瘤的重要百分比過表達(dá)，還經(jīng)常放大原發(fā)性腫瘤和新陳代謝之間的轉(zhuǎn)換。c-Met也牽涉動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化(“Molecular cancer therapy :can our expectation be MET. 〃 Euro· J· Cancer, 2008,44,641—651)。癌細(xì)胞侵襲性生長徹底增強(qiáng)了腫瘤-間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met (HGF受體)途徑。HGF與c-Met 的結(jié)合導(dǎo)致受體磷酸化作用和Ras/促細(xì)胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)響應(yīng)途徑的激活作用，從而加強(qiáng)不利的癌細(xì)胞行為。此外，HGF/c-Met途徑的刺激作用能導(dǎo)致VEGF表達(dá)的誘導(dǎo)作用，而且能對(duì)血管生成的活性起直接作用(〃 From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. " Oncogene. 2007,26,1276 ； " Targeting the c-Met SignalingPathway in Cancer. " Clin. Cancer Res. 2006,12,3657 ； " Drug development of METinhibitors targeting oncogene addiction and expedience. " Nature Review DrugDiscovery, 2008,7,504.)。以VEGF/VEGFR和HGF/c-Met信號(hào)響應(yīng)為目標(biāo)的抗腫瘤途徑可防止腫瘤細(xì)胞克服 VEGFR或HGFR的單獨(dú)抑制作用的能力，并代表改善的癌癥治療方法。本發(fā)明描述了一些小分子，這些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受體KDR或HGF受體c_Met， 以及其他。
發(fā)明摘要本發(fā)明涉及到新的芳雜環(huán)化合物和治療細(xì)胞增殖性疾病的方法。本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像VEGF或HGF受體信號(hào)響應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了一種新的蛋白酪氨酸激酶受體信號(hào)響應(yīng)的抑制劑，如VEGF受體信號(hào)響應(yīng)，或HGF受體信號(hào)響應(yīng)，包括VEGF受體 KDR，或 HGF 受體 c-Met。特別地，本發(fā)明所涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效地作為 c-Met或KDR的抑制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，扁桃酸鹽，富馬酸鹽，丙二酸鹽，蘋果酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，羥乙酸鹽，水楊酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，半乳糖醛酸鹽， 枸櫞酸鹽，酒石酸鹽，門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式⑴中RStR3和R4共同所定義的α-氨基酸基團(tuán)是天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸或其旋光異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對(duì)酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，酪氨酸，精氨酸或組氨酸，其中上述每一種氨基酸在α位置具有S構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸是在α位置具有R構(gòu)型的半胱氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酸是甘氨酸，肌氨酸，或N，N-二甲基甘氨酸，其中上述每一種氨基酸是沒有手性的分子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1和t各自獨(dú)立地選自二價(jià)基團(tuán)脂肪族-c( = 0)-，CV6 脂肪族-c( = 0)0-，C1^6 脂肪族-c( = 0)NR"-，-R11N-O2SC1^6 脂肪族，-O2S-C1^6 脂肪族，-R11NCV6 脂肪族，-S ( = 0) C1^6 脂肪族，或-R11N-C ( = 0) -C1^6 脂肪族； 稠合C6,雙環(huán)基Cp6亞烷基，稠合C5_9雜雙環(huán)基CV6亞烷基，螺C7_n雙環(huán)基CV6亞烷基，螺 C6_1Q雜雙環(huán)基Ch6亞烷基，CV6鹵代亞烷基，C2_8亞雜環(huán)基，C3_8亞碳環(huán)基，C2_8雜環(huán)基Ch6亞烷基，c3_8碳環(huán)基Ch6亞烷基，稠合c6_1(1亞雙環(huán)基，稠合c5_9亞雜雙環(huán)基，螺c7_n亞雙環(huán)基或螺c6_1(1亞雜雙環(huán)基；W 是 0，N-R11 或(CR12R12a)m ；其中 m 是 0，1 或 2 ；Q選自以下的結(jié)構(gòu)式
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q選自以下的結(jié)構(gòu)式
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)中的Y1, t，W和Q共同所定義的子結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)式
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是實(shí)施例1-79的其中之一化合物。
13. 一種藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素 (Adriamycin),雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依維莫司(Everolimus), Ixabepilone,吉西他濱(Gemcitabin)，環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松 (Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)，達(dá)沙替尼(Dasatinib)，尼羅替尼(Nilotinib)，埃羅替尼 (Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼 (Sunitinib)，干擾素(Interferon)，卡鉬(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇， 長春堿，長春新堿，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫單抗(Tositumomab)，Trabedectin, 阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫賽汀(Trastuzumab)，西妥昔單抗(Cetuximab)，帕尼單抗 (Panitumumab)，或它們的組合。
16.一種使用權(quán)利要求1所述的化合物來生產(chǎn)用于防護(hù)、處理或治療患者增殖性疾病， 并減輕其嚴(yán)重程度的藥品的用途。
17.一種使用權(quán)利要求13-15任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來生產(chǎn)用于防護(hù)、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴(yán)重程度的藥品的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌，結(jié)腸癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌，結(jié)腸癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
20.一種在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權(quán)利要求 1所述的化合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
21.—種在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權(quán)利要求 13所述的藥物組合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中蛋白激酶是受體酪氨酸激酶。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中受體酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中蛋白激酶是受體酪氨酸激酶。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中受體酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了氨基酯類化合物及其鹽和它們的藥物制劑，用于調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸激酶的活性和細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)響應(yīng)。本發(fā)明也是關(guān)于藥學(xué)上可接受的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類高增殖性病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102212062SQ20111007570
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月2日
發(fā)明者習(xí)寧 申請(qǐng)人:東莞市長安東陽光新藥研發(fā)有限公司, 習(xí)寧