專利名稱：美洛西林鈉及注射用美洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及美洛西林鈉的制備方法，更具體地，涉及一種低聚合物含量的美洛西林鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
美洛西林鈉(mezlocilln sodium)的化學(xué)名稱為(2S，冊，6R) _3，3_ 二甲基-6- [ (R) -2 [3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚烷-2-甲酸鈉鹽，是一種半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用。目前美洛西林鈉的制備方法主要有反應(yīng)結(jié)晶法和冷凍干燥法。在反應(yīng)結(jié)晶法中，美洛西林酸加入乙酸乙酯中進(jìn)行酸化處理，再取乙酸乙酯層加入甲醇形成混合溶媒，然后加入成鹽劑異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液，結(jié)晶，得到美洛西林鈉成品。然而這種方法中反應(yīng)結(jié)晶混合溶劑難于回收，乙酸乙酯殘留量偏高，很難達(dá)到ICH國際標(biāo)準(zhǔn)《 0. 5%)。傳統(tǒng)的冷凍干燥法是將美洛西林酸化合物懸浮在水中，加入氫氧化鈉使其溶解， 通過冷凍干燥分離出鈉鹽。然而傳統(tǒng)的冷凍干燥法獲得的產(chǎn)物中聚合物和雜質(zhì)的含量較高，易引發(fā)過敏反應(yīng)。青霉素類抗生素引發(fā)的過敏反應(yīng)長期以來一直困擾著其在臨床中的應(yīng)用。根據(jù)國內(nèi)外臨床研究報道，青霉素類品種藥物的致敏源主要是本身所含有的聚合物。因而，降低青霉素類藥物中聚合物的含量成為降低其過敏性的重要途徑。中國藥典規(guī)定聚合物的限度是 ^ 0. 3%?，F(xiàn)有技術(shù)中，常常需要對美洛西林鈉產(chǎn)品進(jìn)行層析純化才能使產(chǎn)品滿足藥典規(guī)定的聚合物限度要求。本領(lǐng)域中尚未提出以降低美洛西林鈉產(chǎn)品的聚合物含量為主要目的的制備方法。本發(fā)明通過對傳統(tǒng)的冷凍干燥法的進(jìn)一步改進(jìn)，并結(jié)合美洛西林酸的改進(jìn)的制備方法，獲得了低聚合物含量的美洛西林鈉產(chǎn)品。產(chǎn)品的聚合物含量<0. 2%，無需進(jìn)一步的層析純化操作，直接獲得滿足國家藥典要求的注射用美洛西林鈉凍干粉劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種低聚合物含量的美洛西林鈉的制備方法，包括步驟
(a)將美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷卻至12 15°C；
(b)滴加NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)到pH5.8 6. 5，攪拌至料液澄清和pH值穩(wěn)定；
(c)將料液溫度升至20°C士2°C，攪拌30 60分鐘；
(d)加入針用活性炭，攪拌15 30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭；
(e)脫炭后的濾液經(jīng)0.45μπι、0.22 μ m過濾器，除菌過濾；和
(f)凍干獲得美洛西林鈉成品。
進(jìn)一步的，在上述制備方法中，步驟(b)中NaHCO3溶液的濃度為14%w/w ； pH值調(diào)節(jié)到pH 6. 0 6. 3 ；優(yōu)選的，pH 6. 1 6. 2。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，步驟(a)中美洛西林酸與注射用水的重量比為 1 :2· 8 3. 5。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，步驟(d)中針用活性炭的用量為美洛西林酸重量的2 4%。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，步驟(e )在4小時內(nèi)完成。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，步驟(a)中美洛西林酸的制備方法包括步驟
(i)反應(yīng)釜中加入純水，將釜內(nèi)溫度降至2°C并保持穩(wěn)定；
(ii)將氨芐西林酸三水合物加入反應(yīng)釜，攪拌使氨芐西林酸三水合物與水混合均勻；
(iii)滴加10%w/w碳酸氫鈉溶液到反應(yīng)溶液溶解澄清；
(iv)加入1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)過程通過滴加 10%w/w碳酸氫鈉溶液控制反應(yīng)液在pH8. 0 8. 2，同時控制溫度在5士2°C，攪拌速度控制在 170轉(zhuǎn)/分鐘；
(ν)反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜；
(vi)加入乙醇，攪拌使乙醇與料液混合均勻，控制料液溫度25士2°C，滴加IN稀鹽酸至 PH = 2. 0時即停止滴加，攪拌60分鐘，轉(zhuǎn)速130轉(zhuǎn)/分鐘，進(jìn)行結(jié)晶；和
(vii)結(jié)晶料漿放至離心機(jī)甩濾，甩濾結(jié)束后，先用25%v/v乙醇洗滌，然后用乙酸乙酯洗液淋洗濾餅，繼續(xù)甩濾4 他離心結(jié)束出料。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，步驟(f)的凍干包括步驟
(i)除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度為10mm，板層溫度降至-30°c以下時將產(chǎn)品盤進(jìn)箱；
(ii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后保溫1 2hr；
(iii)第一階段干燥開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50 以下時開始升華干燥，保持50 以下真空度的條件下緩慢升溫，約11-13小時；和
(iv)第二階段干燥，產(chǎn)品溫度到達(dá)0°C時開始，擱板溫度升高至最高設(shè)定溫度45°C以下，產(chǎn)品溫度至40°C，保溫4飛h。進(jìn)一步的，在前述的制備方法中，所述美洛西林鈉是注射用美洛西林鈉。在本發(fā)明的美洛西林鈉的制備方法中，通過對傳統(tǒng)的凍干工藝的改進(jìn)，并結(jié)合美洛西林酸的改進(jìn)的制備方法，獲得了低聚合物含量的美洛西林鈉產(chǎn)品。經(jīng)HPLC方法測定， 多個批次的產(chǎn)品的聚合物含量均<0. 2%，顯著地提高了產(chǎn)品質(zhì)量，大大降低了產(chǎn)品的導(dǎo)致過敏的可能性。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體的實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但是下述實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明的原理以及提供關(guān)于本發(fā)明的可行性的證明，而不是構(gòu)成對本發(fā)明的范圍的限制。實(shí)施例1——美洛西林酸的制備。1、縮合反應(yīng)。
1. 1溶解。在反應(yīng)釜中加入700L純化水，開啟攪拌，釜夾套通入冷卻介質(zhì)，將釜內(nèi)純化水平穩(wěn)降溫至2°C，將50kg氨芐西林酸三水合物(質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)中國藥典2005)加入反應(yīng)釜，攪拌使氨芐西林酸三水合物與水混合均勻后，滴加10%w/w碳酸氫鈉溶液到反應(yīng)溶液溶
解澄清。1.2縮合。氨芐西林酸三水合物溶解澄清后，分批加入33kg 1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)過程通過滴加10%w/w碳酸氫鈉溶液，控制反應(yīng)液在pH 8. 0 8. 2，同時控制溫度在5士2°C，攪拌速度控制在170轉(zhuǎn)/分鐘。1. 3過濾?？s合反應(yīng)結(jié)束后，馬上關(guān)閉反應(yīng)釜人孔放料過濾，經(jīng)精密過濾后濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中。2、結(jié)晶。2. 1析晶。濾液全部進(jìn)入結(jié)晶釜后，開啟結(jié)晶釜攪拌，放入250L乙醇，攪拌使乙醇與料液混合均勻，控制料液溫度25士2°C，滴加IN稀鹽酸至pH = 2. 0時即停止滴加，攪拌 60min (轉(zhuǎn)速130轉(zhuǎn)/分鐘)后結(jié)晶完全準(zhǔn)備放料。2. 2離心及洗滌。將結(jié)晶料漿放至離心機(jī)甩濾，甩濾結(jié)束后，先用25%v/v乙醇 300L洗滌，然后用50L乙酸乙酯洗液淋洗濾餅，繼續(xù)甩濾4 他離心結(jié)束出料。3、烘干包裝。3.1制粒。離心出料后，將物料用搖擺顆粒機(jī)進(jìn)行預(yù)粉碎制粒。3.2烘干。預(yù)制粒后物料轉(zhuǎn)入雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)進(jìn)行烘干，控溫60士2°C，干燥 7小時，得64kg左右成品，取樣，包裝。3.3組批入庫。檢驗(yàn)合格，組批，包裝，入庫。實(shí)施例2——美洛西林鈉的制備。將美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸與注射用水的重量比為1 :2. 8，料液冷卻至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3調(diào)節(jié)pH5. 8，攪拌至料液澄清pH穩(wěn)定，將料液溫度升至20°C 士2°C，攪拌30 60 分鐘后，加入美洛西林酸重量的1的針用活性炭，攪拌 15 30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭。脫炭后的濾液經(jīng)0.45 μπι、0.22 μ m過濾器，除菌過濾至萬級潔凈區(qū)在百級層流下裝盤至凍干箱。實(shí)施例3——美洛西林鈉的制備。將美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸與注射用水的重量比為1 :3. 5，料液冷卻至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3調(diào)節(jié)pH6. 5，攪拌至料液澄清pH穩(wěn)定，將料液溫度升至20°C 士2°C，攪拌3(Γ60 分鐘后，加入美洛西林酸重量的4%的針用活性炭，攪拌 15 30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭。脫炭后的濾液經(jīng)0.45 μπι、0.22 μ m過濾器，除菌過濾至萬級潔凈區(qū)在百級層流下裝盤至凍干箱。實(shí)施例4——美洛西林鈉的制備。將美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸與注射用水的重量比為1 :3. 5，料液冷卻至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3調(diào)節(jié)pH6. 0，攪拌至料液澄清pH穩(wěn)定，將料液溫度升至20°C 士2°C，攪拌3(Γ60 分鐘后，加入美洛西林酸重量的3%的針用活性炭，攪拌15 30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭。脫炭后的濾液經(jīng)0.45 μπι、0.22 ym過濾器，除菌過濾至萬級潔凈區(qū)在百級層流下裝盤至凍干箱。實(shí)施例5——美洛西林鈉的凍干、粉碎和包裝。
將實(shí)施例2-4除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度為10 mm。板層溫度降至-30°C以下時將產(chǎn)品盤進(jìn)箱。繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到-40°C后保溫1 air。開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50 以下時開始升華干燥即為第一階段干燥，保持50 以下真空度的條件下緩慢升溫(約11 13h)。第二階段干燥，產(chǎn)品溫度為0°C時開始，即為解吸干燥。擱板溫度升高至最高設(shè)定溫度45°C以下，產(chǎn)品溫度至40°C，保溫4 6 h。整個時間為22 26h。凍干曲線如下
權(quán)利要求
1.一種低聚合物含量的美洛西林鈉的制備方法，包括步驟(a)將美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷卻至12 15°C；(b)滴加NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)到pH5.8 6. 5，攪拌至料液澄清和pH值穩(wěn)定；(c)將料液溫度升至20°C士2°C，攪拌30 60分鐘；(d)加入針用活性炭，攪拌15 30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭；(e)脫炭后的濾液經(jīng)0.45μπι、0.22 μ m過濾器，除菌過濾；和(f)凍干獲得美洛西林鈉成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(b)中NaHCO3溶液的濃度為14%w/w； pH值調(diào)節(jié)到PH 6. 0 6. 3 ；優(yōu)選的，pH 6. 1 6. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(a)中美洛西林酸與注射用水的重量比為 1 :2· 8 3. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(d)中針用活性炭的用量為美洛西林酸重量的2 4%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(e)在4小時內(nèi)完成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(a)中美洛西林酸的制備方法包括步驟(i)反應(yīng)釜中加入純水，將釜內(nèi)溫度降至2°C并保持穩(wěn)定；(ii)將氨芐西林酸三水合物加入反應(yīng)釜，攪拌使氨芐西林酸三水合物與水混合均勻；(iii)滴加10%w/w碳酸氫鈉溶液到反應(yīng)溶液溶解澄清；(iv)加入1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)過程通過滴加 10%w/w碳酸氫鈉溶液控制反應(yīng)液在pH8. 0 8. 2，同時控制溫度在5士2°C，攪拌速度控制在 170轉(zhuǎn)/分鐘；(ν)反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜；(vi)加入乙醇，攪拌使乙醇與料液混合均勻，控制料液溫度25士2°C，滴加IN稀鹽酸至 PH = 2. 0時即停止滴加，攪拌60分鐘，轉(zhuǎn)速130轉(zhuǎn)/分鐘，進(jìn)行結(jié)晶；和(vii)結(jié)晶料漿放至離心機(jī)甩濾，甩濾結(jié)束后，先用25%v/v乙醇洗滌，然后用乙酸乙酯洗液淋洗濾餅，繼續(xù)甩濾4 他離心結(jié)束出料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，步驟(f)的凍干包括步驟(i)除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度為10mm，板層度降至-30°c以下時將產(chǎn)品盤進(jìn)箱；(ii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后保溫1 2hr；(iii)第一階段干燥開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達(dá)到約50 以下時開始升華干燥，保持50 以下真空度的條件下緩慢升溫，約11-13小時；和(iv)第二階段干燥，產(chǎn)品溫度到達(dá)0°C時開始，擱板溫度升高至最高設(shè)定溫度45°C以下，產(chǎn)品溫度至40°C，保溫4飛h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，所述美洛西林鈉是注射用美洛西林鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉及注射用美洛西林鈉的制備方法，其包括步驟(a)將美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷卻至12～15℃；(b)滴加NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)到pH5.8～6.5，攪拌至料液澄清和pH值穩(wěn)定；(c)將料液溫度升至20℃±2℃，攪拌30～60分鐘；(d)加入針用活性炭，攪拌15～30分鐘后，經(jīng)板框過濾器脫炭；(e)脫炭后的濾液經(jīng)0.45μm、0.22μm過濾器，除菌過濾；和(f)凍干獲得美洛西林鈉成品。 在本發(fā)明的美洛西林鈉的制備方法中，通過對傳統(tǒng)的凍干工藝的改進(jìn)，并結(jié)合美洛西林酸的改進(jìn)的制備方法，獲得了低聚合物含量的美洛西林鈉產(chǎn)品，顯著地提高了產(chǎn)品質(zhì)量，大大降低了產(chǎn)品導(dǎo)致過敏的可能性。
文檔編號C07D499/16GK102161666SQ20111008816
公開日2011年8月24日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者徐立伽, 朱煒, 陸文娟, 陳學(xué)文 申請人:蘇州二葉制藥有限公司