專利名稱：鹽酸利莫那班的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及-制備方法。
-種大麻素受體拈抗劑鹽酸利莫那班的
背景技術(shù)：
鹽酸利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)是一種大麻素受體_1 (CBl)拈抗劑， 通過(guò)阻斷腦組織中的大麻素受體來(lái)降低人的食欲和煙癮，可用于肥胖、煙癮、高血壓、血脂異常和2-型糖尿病和代謝綜合癥的治療，同時(shí)可以降低膽固醇，具有預(yù)防肥胖人群患上心臟病和糖尿病的功效，已于2006年在多個(gè)國(guó)家上市。因此，開(kāi)發(fā)具有工業(yè)化潛力的鹽酸利莫那班的合成工藝具有廣闊的市場(chǎng)前景。鑒于其具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)價(jià)值，人們研究開(kāi)發(fā)了若干不同的合成方法，但均存在成本較高，操作繁瑣或產(chǎn)率較低等缺點(diǎn)，限制了該產(chǎn)品的工業(yè)化大生產(chǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸利莫那班的合成主要有九種方法方法l(Medicinal Chemistry Research, 1995, 5 (1), 54-62) :4_ 氯苯丙酮經(jīng) α 溴代后與乙酰乙酸乙酯在強(qiáng)堿條件下反應(yīng)，經(jīng)柱純化后與2，4_ 二氯苯胺重氮鹽(由2，4_ 二氯苯胺在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)制得)環(huán)合后得酯基化合物(1)，經(jīng)酯水解得羧酸化合物O)，再與N-氨基哌啶成酰胺并成鹽得鹽酸利莫那班。但該方法需要進(jìn)行色譜純化，且總產(chǎn)率僅12. 1%，不適合中試放大。
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)4-氯苯甲醛在堿催化作用下與硝基乙烷縮合得1-對(duì)氯苯基-2-硝基丙烯(II)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的堿為哌啶、四氫吡咯或嗎啡啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟⑴中，4-氯苯甲醛與硝基乙烷的反應(yīng)摩爾比為1 (1 1. ；反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；反應(yīng)溫度為60 90°C ；反應(yīng)時(shí)間為6 18h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(2)中，D-葡萄糖與2，4-二氯苯胼的反應(yīng)摩爾比為(1 4) 1;反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為水；反應(yīng)溫度為20 60°C ；反應(yīng)時(shí)間為6 Mh。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟C3)中，所述的堿為甲醇鈉或乙醇鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(3)中，1-對(duì)氯苯基-2-硝基丙烯(II)與苯腙化合物(III)的反應(yīng)摩爾比為1 (1 1. 2)；反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或環(huán)己烷；反應(yīng)溫度為20 40°C ；反應(yīng)時(shí)間為1 7天。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(4)中，所述的堿性溶液為碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(4)中，吡唑化合物(IV)與NaIO4的反應(yīng)摩爾比為1 (1 8)；反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合物，所述的有機(jī)溶劑為叔丁醇、甲醇或乙醇；反應(yīng)溫度為10 80°C;反應(yīng)時(shí)間為2 8h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟( 中，所述的氯代試劑為草酰氯或氯化亞砜。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的鹽酸利莫那班的合成方法，其特征在于步驟(5)中，羧酸化合物(V)與氯代試劑的反應(yīng)摩爾比為1 (1 8)；氯代反應(yīng)溫度為0 40°C;氯代反應(yīng)時(shí)間為1 他；N-氨基哌啶的摩爾量為羧酸化合物(V)摩爾量的1 1. 5倍；與N-氨基哌啶反應(yīng)的溫度為0 40°C;與N-氨基哌啶反應(yīng)的時(shí)間為0. 5 4h ；步驟(5)的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸利莫那班的合成方法4-氯苯甲醛在堿催化作用下與硝基乙烷縮合得1-對(duì)氯苯基-2-硝基丙烯(II)；D-葡萄糖與2，4-二氯苯肼反應(yīng)得苯腙化合物(III)；1-對(duì)氯苯基-2-硝基丙烯(II)與苯腙化合物(III)在堿性條件下環(huán)合反應(yīng)得吡唑化合物(IV)；以KMnO4為催化劑，吡唑化合物(IV)在NaIO4的堿性溶液中氧化得到羧酸化合物(V)；羧酸化合物(V)經(jīng)氯代試劑酰氯化后與N-氨基哌啶反應(yīng)制成酰胺并成鹽得鹽酸利莫那班(I)。本發(fā)明合成路線合理，原料價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，總產(chǎn)率較高，反應(yīng)中間體質(zhì)量易于控制，有工業(yè)化生產(chǎn)潛力，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D231/14GK102206182SQ20111008945
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者方正, 楊照, 王志祥, 韋萍 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)