專利名稱：一種制備奎尼丁和辛可寧的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及一種制備奎尼丁和辛可寧的方法，屬于分離純化領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奎尼丁和辛可寧是金雞納樹皮中的除奎寧外含量較多的生物堿?？岫≈饕米隹剐穆墒С５刃难芗膊〉乃幬铮黄溲苌锒淇岫?、硫酸奎尼丁等可做藥物也可用于手性催化反應(yīng)。辛可寧是采用重量分析測定鎢礦時必不可少的分析試劑，辛可寧及其衍生物廣泛用于手性藥物和手性中間體的制備、分離和分析。文獻(xiàn)報道的金雞納樹皮中的奎尼丁、辛可寧的純化方法通常是將金雞納總生物堿中的奎寧分離后，再對其它生物堿分離和純化得到奎尼丁和辛可寧，這些分離純化方法如下一是利用柱層析的辦法逐個分離其它幾個含量較高的金雞納生物堿；二是利用生物堿鹽沉淀法，即把分離除去奎寧堿后的母液堿化，靜置沉淀后過濾出固體物，用稀酸將固體物溶解成水溶液，向其中加入酒石酸鉀鈉溶液沉淀出辛可尼丁鹽，再向余下的母液中加入碘化鉀沉淀出奎尼丁鹽，把沉淀出的生物堿鹽用堿堿化釋放出來，再純化結(jié)晶可以得到辛可尼丁和奎尼丁 ；把乙醚不溶解的部分物質(zhì)純化結(jié)晶得到辛可寧。由于奎寧、奎尼丁、辛可寧、 辛可尼丁這幾種含量較高的金雞納生物堿的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)接近程度高，柱層析分離的方法雖然是可行的，但柱層析方法技術(shù)要求較高、工作步驟多、生產(chǎn)周期相對較長且收率一般較低；第二種生物堿鹽的沉淀法，在實際工作中由于金雞納生物堿溶液和無機(jī)鹽溶液的濃度難以控制，往往難以得到較高希望的生物堿鹽沉淀物或得到的生物堿鹽沉淀物中生物堿的含量不高，造成分離純化的困難；另外因乙醚揮發(fā)性大，使用中對安全的要求高，損耗很大，用乙醚做溶劑實際使用效果較差，從乙醚的溶出物中難以得到純度較高的辛可寧。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種制備奎尼丁和辛可寧的簡便方法。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種制備奎尼丁和辛可寧的方法，包括以下步驟(1)對金雞納樹皮進(jìn)行總生物堿的提取，得到金雞納樹皮總生物堿；(2)通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧后，得到含有其它生物堿的濾液；將濾液堿化到PH值不小于10時，收集得到的沉淀物，干燥，得到含有奎尼丁、 辛可寧、奎寧、辛可尼丁等生物堿的原料A ；(3)把原料A用有機(jī)溶劑溶解，過濾，將濾液和不溶性物質(zhì)過濾分離；不溶性物質(zhì)用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶，得到辛可寧；濾液部分濃縮至其原體積的 1/5 1/10，放置至固體物析出完全，將析出的固體物用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶得到奎尼??；所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙氰或丙酮中的至少一種。
步驟(1)中所述對金雞納樹皮進(jìn)行總生物堿的提取優(yōu)選通過熱甲苯回流后濃縮的方法提取得到；步驟O)中所述的PH值優(yōu)選為10 ；步驟( 中所述的pH值的調(diào)節(jié)劑優(yōu)選氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氨水中的至少一種；步驟O)中所述通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧的方法是將步驟(1)中得到的總生物堿用濃度為質(zhì)量百分比10%的硫酸溶液溶解，使溶液的PH 值在3 4之間；過濾后取濾液加熱到60 70°C，攪拌下加入濃度為質(zhì)量百分比10%的氫氧化鈉調(diào)溶液的pH至6. 5 7，靜置冷卻后奎寧硫酸鹽析出，過濾得到奎寧硫酸鹽；步驟⑵中所述干燥的方式可以是常溫干燥，常壓加熱干燥也可為減壓干燥；步驟( 中所述原料A的獲取方法還包括對金雞納樹皮的各種有機(jī)溶劑提取法和酸水提取后通過陽離子交換樹脂吸附再用堿性的醇溶液洗脫后濃縮的離子交換法；步驟(3)中所述有機(jī)溶劑的用量優(yōu)選為相當(dāng)于原料A質(zhì)量的15 30倍體積；步驟(3)中所述的醇類溶劑優(yōu)選為甲醇或乙醇中的一種或兩種；步驟(3)中所述的溶解可以加熱促進(jìn)溶解，加熱的溫度優(yōu)選為60 80°C ；步驟(3)中所述活性炭的用量以析出的固體物的質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為質(zhì)量百分比 5 20% ；步驟(3)中所述的活性炭脫色的時間優(yōu)選為20 30min ；步驟(3)中所述的活性炭脫色的溫度優(yōu)選為60 80°C。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及效果(1)本發(fā)明通過溶劑類型選擇和溶劑用量的控制，經(jīng)溶解、過濾，脫色和結(jié)晶等簡單的步驟實現(xiàn)了辛可寧的純化。(2)本發(fā)明通過溶劑類型選擇和溶劑用量的控制，經(jīng)溶解、過濾、濃縮、析晶、脫色和重結(jié)晶等幾步簡單步驟實現(xiàn)了奎尼丁的純化。(3)本發(fā)明在純化過程中的操作方法避開了相對繁瑣和技術(shù)要求較高的柱層析分離法；也沒有使用選擇性較高難以重復(fù)的生物堿鹽沉淀法。(4)本發(fā)明整個制備方法相對經(jīng)濟(jì)和簡單方便，收率較高(奎尼丁 30 35%，辛可寧20 25%，以原料“A”為100%計算。對不同批次的原料A進(jìn)行薄層層析分析和分離純化試驗證實原料A中主要含有奎尼丁 40 50%、辛可寧30 35%、奎寧約10%，辛可尼丁等10 15% )，有利于放大生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1(1)原料A的制備將金雞納樹皮(為30 60目粉末)和相當(dāng)于金雞納樹皮6倍體積的甲苯混合，于80 90°C加熱回流浸泡4次后合并濃縮，得到的總生物堿浸膏用濃度為質(zhì)量百分比10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3 4之間，過濾后將濾液加熱到 60 70°C，攪拌下加入濃度為質(zhì)量百分比10%的氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值至6. 5 7. 0，靜置冷卻后奎寧硫酸鹽析出，過濾出奎寧硫酸鹽固體物。接著向濾液中加入濃度為質(zhì)量百分比20%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值至10，放置，析出其余金雞納生物堿的總固體物，濾出固體物后于60 70°C常壓干燥即得到原料A。(2)稱取原料A 3. 5克于IOOmL圓底燒瓶中，加入60mL乙酸乙酯室溫攪拌30min 溶解，靜置他，過濾得到濾液B和不溶性物質(zhì)C。將濾液B濃縮到原體積的10分之一后室溫放置到結(jié)晶析出完全，濾出結(jié)晶后用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶液溶解，0. 15克活性炭脫色重結(jié)晶得到白色固體物1.2克，收率34%， 為白色無定形或結(jié)晶性粉末，在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度為 +255° (0. 5mol/L的乙醇溶液)，熔點為172_174°C，高氯酸滴定法測定含量為99. 6% ；該白色固體物樣品用薄層色譜鑒定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品一致，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變， 證實該白色固體物為奎尼丁。將不溶物質(zhì)C用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶解，加入0. 15克活性炭，保持75°C攪拌下脫色25分鐘，過濾除去活性炭后，得到白色結(jié)晶樣粉末0. 72克，收率21 %。本品外觀為白色粉末，在乙醇和三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶。比旋光度為+225° (0.5mol/L的乙醇溶液)，熔點258-260°C，高氯酸滴定法測定含量為98.5%。該樣品用薄層色譜鑒定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品一致，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變，鑒定該白色粉末為辛可寧。實施例2(1)原料A的制備將金雞納樹皮(30 60目粉末)和6倍體積的甲苯混合，于 80 90°C加熱回流浸泡4次后合并濃縮，得到的總生物堿浸膏用質(zhì)量比濃度為10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的PH值在3 4之間，過濾后將濾液加熱到60 70°C，攪拌下加入質(zhì)量比濃度10%的氫氧化鈉調(diào)溶液的pH至6. 5 7. 0，靜置冷卻后奎寧硫酸鹽析出，過濾出奎寧硫酸鹽固體物。接著向濾液中加入質(zhì)量比濃度20%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值至10，放置，析出其余金雞納生物堿的總固體物，濾出固體物后于60 70°C常壓干燥即得到原料A。(2)稱取原料A 2. 5克于IOOmL圓底燒瓶中，加入70mL乙氰室溫攪拌溶解，靜置 6h,過濾得到濾液B和不溶性物質(zhì)C。將濾液B濃縮到原體積的8分之一后室溫放置到結(jié)晶析出完全，濾出結(jié)晶后用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶解，0. 13克活性炭脫色重結(jié)晶得到白色固體物0. 77克，收率31%。該白色固體物，在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度為 253-255° (0. 5mol/L的乙醇溶液)，熔點為172_174°C，高氯酸滴定法測定含量為99. 2%. 該白色固體物樣品用薄層色譜鑒定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品一致，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變，證實該白色固體物為奎尼丁。不溶性物質(zhì)C用體積分?jǐn)?shù)95 %的乙醇溶解，加入0. 10克活性炭，維持75°C攪拌下脫色35分鐘，過濾除去活性炭后，結(jié)晶得到白色固體物0. 55克，收率22%。該白色固體物樣品在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，比旋光度為+225° (0. 5mol/L的乙醇溶液)，熔點257-259°C，高氯酸滴定法測定含量為98.8%。該白色固體物樣品用薄層色譜鑒定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品一致，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變，鑒定該白色固體物為辛可寧。實施例3(1)原料A的制備將金雞納樹皮(30 60目粉末)用6倍體積的甲苯于80 90°C加熱回流浸泡4次后合并濃縮，得到的總生物堿浸膏用質(zhì)量比濃度為10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的PH值在3 4之間，過濾后將濾液加熱到60 70°C，攪拌下加入質(zhì)量比濃度10%的氫氧化鈉調(diào)溶液的pH至6. 5 7. 0，靜置冷卻后奎寧硫酸鹽析出。過濾出奎寧硫酸鹽固體物，向濾液中加入質(zhì)量比濃度20%的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液的pH值至10，放置， 析出其余金雞納生物堿的總固體物，濾出固體物后于60 70°C常壓干燥即得到原料A。(2)稱取原料A 3. Og于IOOmL圓底燒瓶中，加入55mL丙酮室溫攪拌溶解，靜置乩， 過濾得到濾液B和不溶性物質(zhì)C。將濾液B濃縮到原體積的10分之一后室溫放置到結(jié)晶析出完全，濾出結(jié)晶后用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶解，0. 12克活性炭脫色重結(jié)晶得到白色固體物0.9克，收率 30%。該白色固體物樣品在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度為 +250-255° (0. 5mol/L的乙醇溶液)，熔點為169_171°C，高氯酸滴定法測定含量為98. 7%. 用薄層色譜鑒定，該白色固體物樣品與標(biāo)準(zhǔn)品一致，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變， 證實該白色固體物為奎尼丁。將不溶性物質(zhì)C用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶解，加入0. 10克活性炭，維持75°C攪拌下脫色25分鐘，過濾除去活性炭后，結(jié)晶得到白色粉末狀物質(zhì)0. 60克，收率20%。該白色結(jié)晶性粉末物質(zhì)在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶。比旋光度為+220-225° (0.5mol/ L的乙醇溶液)，熔點259-261°C，高氯酸滴定法測定含量為99. 2%。用薄層色譜鑒定，該白色結(jié)晶性粉末物質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)品一致，該樣品與標(biāo)準(zhǔn)品混合后測定熔點不改變，鑒定該白色結(jié)晶性粉末物質(zhì)為辛可寧。上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于包括以下步驟(1)對金雞納樹皮進(jìn)行總生物堿的提取，得到金雞納樹皮總生物堿；(2)通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧后，得到含有其它生物堿的濾液；將濾液堿化到PH值不小于10時，收集得到的沉淀物，干燥，得到原料A ；(3)把原料A用有機(jī)溶劑溶解，過濾，將濾液和不溶性物質(zhì)過濾分離；不溶性物質(zhì)用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶，得到辛可寧；濾液部分濃縮至其原體積的1/5 1/10，放置至固體物析出完全，將析出的固體物用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶得到奎尼??；所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙氰或丙酮中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟(1)中所述對金雞納樹皮進(jìn)行總生物堿的提取為通過熱甲苯回流后濃縮的方法提取得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟O)中所述的PH值為10;步驟O)中所述的PH值的調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氨水中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟O)中所述通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧的方法是將步驟(1)中得到的總生物堿用濃度為質(zhì)量百分比比10%的硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3 4之間；過濾后取濾液加熱到60 70°C，攪拌下加入濃度為質(zhì)量百分比10%的氫氧化鈉調(diào)溶液的pH至 6. 5 7，靜置冷卻后奎寧硫酸鹽析出，過濾得到奎寧硫酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟O)中所述干燥的方式為常溫干燥，常壓加熱干燥或減壓干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟O)中所述原料A的獲取方法為對金雞納樹皮的有機(jī)溶劑提取法或是酸水提取后通過陽離子交換樹脂吸附再用堿性的醇溶液洗脫后濃縮的離子交換法。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟(3)中所述有機(jī)溶劑的用量為相當(dāng)于原料A質(zhì)量的15 30倍體積。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟(3)中所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇中的一種或兩種；步驟(3)中所述的溶解的溫度為60 80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟(3)中所述活性炭的用量以析出的固體物為基準(zhǔn)，為質(zhì)量百分比5 20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備奎尼丁和辛可寧的方法，其特征在于步驟(3)中所述的活性炭脫色的條件如下時間為20 30min，溫度為60 80°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備奎尼丁和辛可寧的方法。該方法為首先通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧后，得到含有其它生物堿的濾液；將濾液堿化到pH值不小于10時，收集得到的沉淀物，干燥，得到原料A；把原料A用有機(jī)溶劑溶解，過濾，將濾液和不溶性物質(zhì)過濾分離；不溶性物質(zhì)用適量醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶，得到辛可寧；濾液部分濃縮至其原體積的1/5～1/10，放置至固體物析出完全，將析出的固體物用適量醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶得到奎尼丁。該方法經(jīng)濟(jì)和簡單方便，收率較高，有利于放大生產(chǎn)。
文檔編號C07D453/04GK102212064SQ20111009372
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月14日
發(fā)明者姜華, 蒲含林, 陳蓉蓉 申請人:暨南大學(xué)