專利名稱：一種1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽新的制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新型抗菌藥物替比培南匹伏酯(VI))關(guān)鍵中間體1-G，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽(V)的合成，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種1-G，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步1-(4,5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮的制備在60 120°C反應(yīng)溫度下，2-甲硫基-2-噻唑啉在極性有機溶劑中，在堿存在下與 3-羥基吖丁啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到1-G，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮；第二步1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮的制備在-20 25°C反應(yīng)溫度下，將第一步反應(yīng)所得產(chǎn)物1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮在反應(yīng)溶劑體系中，在堿存在下與甲烷磺酰氯反應(yīng)，經(jīng)結(jié)晶得到1-(4，5_ 二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮；第三步1-(4,5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制備在40 120°C反應(yīng)溫度下，將第二步反應(yīng)所得產(chǎn)物1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮溶于反應(yīng)溶劑體系中，與硫代乙酸鉀或硫代乙酸鈉反應(yīng)，得到1- ， 5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮，所得產(chǎn)物直接投入下一步反應(yīng)；第四步1-(4,5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備將第三步反應(yīng)所得產(chǎn)物144，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮與氫氧化鉀的甲醇溶液反應(yīng)，之后再用鹽酸溶液酸化，經(jīng)結(jié)晶得到1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第一步1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮的制備中，所用堿選自 NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Et3N, 二異丙基胺(DIPA)，二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一種或一種以上的組合；所用的極性有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇或叔丁醇的一種或一種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第一步1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮的制備中，反應(yīng)溫度為80 100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第二步1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮的制備，所用的堿選自K3N, DIPA，DIPEA，吡啶的一種或一種以上的組合；反應(yīng)溶劑體系選自二氯甲烷、乙酸乙酯或二者的混合溶液；結(jié)晶溶劑為體積比為1 20 20 1的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第二步1- ，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮的制備中，反應(yīng)溫度為0 10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第三步144，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制備中，反應(yīng)溶劑體系選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一種或一種以上的組合；硫代乙酸鉀的用量為144， 5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮摩爾數(shù)的1 4倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述1-G，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第三步144，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制備中，硫代乙酸鉀的用量為1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮摩爾數(shù)的 2 4倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第三步144，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮的制備中，反應(yīng)溫度為80 100°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述1-G，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第四步1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備中，結(jié)晶溶劑為體積比1 30 30 1的甲醇和乙酸乙酯混合溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的第四步1- ，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的制備中，結(jié)晶溶劑為體積比1 10 1 20的甲醇和乙酸乙酯混合溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽的方法。本發(fā)明以2-甲硫基-2-噻唑啉(I)為原料，在堿存在下與3-羥基吖丁啶鹽酸鹽反應(yīng)得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基吖丁叮(II)，(II)在堿存在下與甲烷磺酰氯反應(yīng)得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-甲烷磺酸酯基吖丁叮(III)，(III)與硫代乙酸鉀反應(yīng)，得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯基吖丁叮(IV)，(IV)在堿存在下水解再用稀鹽酸酸化，得到1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽(V)。本發(fā)明所選用的起始原料廉價易得，并簡化了合成路線，提高了原料利用率和總產(chǎn)率。反應(yīng)所得中間體用重結(jié)晶方法進行提純，或直接進行下一步反應(yīng)，產(chǎn)率高，反應(yīng)過程產(chǎn)生的三廢少，成本低廉有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D417/04GK102250080SQ201110107259
公開日2011年11月23日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者朱少璇, 黃冰娥, 黃小光 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠