專利名稱：用于雌酮和/或雌二醇衍生物制備的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從3-羥基-Δ ^3'5^-雌三烯衍生物制備Δ ^3'5^-雌三烯3- (2-苯甲?；?4-硝基)-苯基醚衍生物的方法，由該方法產(chǎn)生的復(fù)合物，以及該方法或產(chǎn)生的復(fù)合物的使用方法。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)熟知A-環(huán)芳香族類固醇如雌酮和雌二醇的治療價(jià)值。除這些類固醇本身之外，這種類固醇的衍生物也具有治療價(jià)值。在這個(gè)方面需要特別提及的是雌酮和雌二醇的2-烷氧基衍生物，如2-甲氧基-3，17 β -雌二醇。2-甲氧基-3，17 β-雌二醇，也稱作1，3，5 (10)-雌三烯-2，3，17 β-三醇-2-甲基醚，是一種雌二醇的內(nèi)源性代謝物，2-甲氧基-3，17 β -雌二醇具有低的雌激素活性但具有重要的其他生物活性，如以下所述的抗癌活性。US-B-5, 504，074、US-B-5, 66，143 和 US-B-5, 892，069 描述了使用 2-甲氧基-3，17 β-雌二醇治療以異常細(xì)胞有絲分裂為特征的哺乳動(dòng)物疾病的方法。另外， W0-A-02/42319描述了 2-甲氧基_3，17 β -雌二醇用于治療以異常血管發(fā)生為特征的疾病狀態(tài)。不期望的細(xì)胞有絲分裂是許多疾病的特征，這些疾病包括但不限于癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、實(shí)體瘤的增殖、血管機(jī)能障礙、子宮內(nèi)膜異位、視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)病以及異常創(chuàng)傷愈合。另外，細(xì)胞有絲分裂在各種生物功能中也很重要，這些功能包括但不限于正常的胚胎發(fā)育、黃體形成、子宮內(nèi)膜的循環(huán)增生、創(chuàng)傷愈合、以及炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)。美國專利US_5，521，168描述了使用2_甲氧基_3，17 β -雌二醇用于降低眼內(nèi)壓的用途。2-甲氧基-3，17 β-雌二醇也可抑制Fisher 344大鼠中由雌激素誘導(dǎo)的垂體瘤血管發(fā)生和抑制腫瘤生長(zhǎng),正如 Banerjee, S. K. et al. ,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March 1998所報(bào)導(dǎo)的。制備2-甲氧基-3，17β-雌二醇的方法在本領(lǐng)域中已知。J. Fishman在題為 “2-甲氧基雌激素的合成”的文章(出版于J.Am. Chem. Soc. 5March 1958，第1213-1216 頁)中描述了由雌二醇開始制備2-甲氧基雌二醇的方法。所描述的方法的第一步包括用 2-氯-5-硝基二苯甲酮醚化雌二醇得到硝基二苯甲酮醚。然而，所描述的這一步驟非常麻煩并且產(chǎn)率相當(dāng)?shù)?，以起始化合物雌二醇?jì)每個(gè)循環(huán)大約只有45% m/m。用2-氯-5-硝基二苯甲酮進(jìn)行的雌二醇的醚化在乙醇性氫氧化鉀溶液中進(jìn)行?；亓?8小時(shí)后，溶液濃縮至體積的一半并傾入氫氧化鈉溶液中。之后，懸浮液用氯仿萃取三次，并在干燥后得到一種黃色粘性油。該油用1 1石油醚-苯混合物溶解并在氧化鋁上層析。用苯洗脫得到一種油， 該油與醚研磨結(jié)晶得到雌二醇-硝基二苯甲酮醚。
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在接下來的步驟中，雌二醇-硝基二苯甲酮醚被乙?；?，接著被氧化和甲基化得到2-甲氧基-17 β -乙酰氧基- Δ i’3’5·-雌三烯3-(2-苯甲?；?4-硝基)_苯基醚。通過熱的堿性水解或通過哌啶裂解接著用乙醇性氫氧化鉀水解由該最后的化合物可以制備 2-甲氧基-3，17 β-雌二醇。這一方法的缺點(diǎn)是第一步非常耗時(shí)，可能需要60小時(shí)。這個(gè)耗時(shí)的步驟當(dāng)該方法用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)時(shí)尤其不具吸引力。此外，該第一步還導(dǎo)致了相當(dāng)差的收率，僅約45% m/m0有利地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種方法，該方法的第一步可以在經(jīng)濟(jì)上有吸引力的時(shí)間內(nèi)以工業(yè)規(guī)模完成。根據(jù)本發(fā)明的方法，第一步可以在少于20小時(shí)之內(nèi)完成，并且如果需要，甚至可以在少于10小時(shí)內(nèi)完成。另外還可得到較高的產(chǎn)率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備通式II化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備通式III化合物的方法
2.制備通式III化合物的一罐式方法
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟d)中，原位制備所述有機(jī)過氧酸。
4.制備具有通式V的Z-C1-C6烷氧基-Δ,3,5(10)-雌三烯-衍生物的方法，
5.權(quán)利要求4的方法，用于制備3，17 β -雌二醇的Z-C1-C6烷氧基-衍生物，該方法包括以下步驟a)使3，17β -雌二醇在堿性條件下在鏈烷醇溶劑的存在下與2-氯-5-硝基二苯甲酮反應(yīng)，得到其17 β -輕基-Δ ^3'5^-雌三烯3- (2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚；b)根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的方法，使3，17β -雌二醇的17 β -羥基-Δ U5iltl)-雌三烯3-(2-苯甲?；?4-硝基)-苯基醚反應(yīng)、烷基化并水解，得到3，17 β-雌二醇的2-CfQ 烷氧基-衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于雌酮和/或雌二醇衍生物制備的方法。本發(fā)明還涉及制備通式II化合物的方法，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或羥基或烴基；或其中R1和R2一起為一個(gè)雙鍵連接的氧；R3是氫；R′4為硝基二苯甲酮基，并且R5和R6獨(dú)立地為氫或羥基或烴基；該方法從通式I化合物起始，其中R1、R2、R3、R5和R6的定義如上，并且R4為氫；其中使通式I化合物在堿性條件下與2-氯-5-硝基二苯甲酮在鏈烷醇溶劑的存在下反應(yīng)，并且使通式II化合物從該鏈烷醇溶劑中直接結(jié)晶出來。從上述方法得到的鏈烷醇與通式II化合物的復(fù)合物，以及使用上述方法或復(fù)合物的方法。
文檔編號(hào)C07J1/00GK102229635SQ20111011638
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者H·J·F·麥斯, L·G·M·威勒姆斯, M·奧斯滕多夫 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司