專利名稱:一種利用微反應(yīng)器合成1, 2, 4-三嗪類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及1,2,4-三嗪類化合物的合成方法,并涉及用于該合成方法的微反應(yīng)器。
背景技術(shù):
1,2,4-三嗪衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物,由于結(jié)構(gòu)具有某些特殊的生物活性,所以是合成某些藥物、除草劑、染料的重要成分,在制藥、工業(yè)、和農(nóng)業(yè)行業(yè)有著重要的應(yīng)用價值。此外,1,2,4-三嗪環(huán)系結(jié)構(gòu)作為又一個反應(yīng)平臺,可合成其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)體系的化合物。故對1,2,4-三嗪衍生物的合成研究有重要的意義。經(jīng)典的合成1,2,4-三嗪衍生物的路線是通過二酮、酰胼和醋酸銨在溶劑乙酸中長時間加熱回流 (8-24小時)。但此法耗時、產(chǎn)率低,并伴有大量的副產(chǎn)物和中間體。近年來,對該方法的優(yōu)化主要是催化劑和微波輻射。但是利用催化劑進行反應(yīng)所要求的條件比較苛刻,某些催化劑的制備比較困難,并且對環(huán)境也不友好。雖然微波輻射能夠提供高壓高熱的環(huán)境使反應(yīng)迅速而高效地進行,但由于其本身容量的有限性以及裝置的特殊性,微波體系不易實現(xiàn)簡易擴大化的反應(yīng)。近年來,微流控反應(yīng)器系統(tǒng)由于其自身優(yōu)于傳統(tǒng)反應(yīng)器的諸多優(yōu)勢日益受到科學研究技術(shù)人員的關(guān)注,在有機合成方面的研究應(yīng)用也日益廣泛。與傳統(tǒng)反應(yīng)器相比,微流反應(yīng)器的高效傳熱和整個反應(yīng)體系的流動性促使反應(yīng)高效轉(zhuǎn)化,大大提高了產(chǎn)率和目標產(chǎn)物的純度。并且,微流反應(yīng)器系統(tǒng)可以通過增加反應(yīng)微管道的數(shù)量或者長度,輕易地實現(xiàn)擴大化的反應(yīng)。因此,在施加有壓力的連續(xù)流動的微反應(yīng)器中進行有機化學反應(yīng)時,我們可以得到一個超過試劑沸點的迅速加熱的反應(yīng)環(huán)境,這種高效的傳熱環(huán)境對于多組分的熱反應(yīng)的合成研究具有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時間短、反應(yīng)產(chǎn)率和純度高的合成1,2,4-三嗪類化合物的方法,并提供用于該合成方法的微反應(yīng)器。本發(fā)明提供的合成1,2,4-三嗪類化合物的方法,采用壓力條件下的內(nèi)徑為微米級別的連續(xù)流動的管路式微反應(yīng)器及其驅(qū)動裝置;所述微反應(yīng)器包括一長度為100-200 厘米、內(nèi)徑為250-500微米的不銹鋼微管道,一油浴池,以及一后壓閥;反應(yīng)物由驅(qū)動裝置注入微反應(yīng)器并在微管道內(nèi)進行反應(yīng);反應(yīng)時用油浴池對微管道進行油浴加熱,控制反應(yīng)溫度為140-180°C,反應(yīng)體系的壓力為72-78psi,優(yōu)選反應(yīng)體系的壓力為psi,該壓力由后壓閥提供;該后壓閥設(shè)置于微管道的出口處前面、油浴池后面;反應(yīng)的時間為2-10分鐘。
本發(fā)明中,所述驅(qū)動裝置采用一個微量注射泵,如采用奧爾科特公司生產(chǎn)的IP900型微量注射泵,其中的微量注射器使用5 mL注射器時,流量控制精度為0.025-300 mL/h。在微反應(yīng)器的微管道出口處設(shè)有一接收裝置(如接收瓶),用于接收反應(yīng)液。采用本發(fā)明方法,不僅大幅縮短了反應(yīng)的時間(只需2-10分鐘),而且很好地提升了產(chǎn)品的產(chǎn)率。本發(fā)明具體操作步驟如下
1 mmol 二酮類化合物、3 mmol酰胼類化合物和10 mmol醋酸銨用醋酸溶解配成5 mL 溶液,抽入5 mL注射器中。先根據(jù)微管道的內(nèi)徑、長度以及反應(yīng)試劑在微管道內(nèi)的保留時間(2-10分鐘)設(shè)定流速,將配置好的反應(yīng)混合液通過已設(shè)定流速的注射泵導(dǎo)入內(nèi)徑為 250-500微米的微管道,通過溫度為140-180°C的油浴池油浴加熱,進行反應(yīng),而后反應(yīng)液流入接收瓶。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液倒入約20 mL水中,然后用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=8_10。再用二氯甲烷萃取(如3次),每次用20 mL。合并有機相,減壓下濃縮除去溶劑得粗產(chǎn)物。柱層析純化得到產(chǎn)物。產(chǎn)率70-85%。在常規(guī)反應(yīng)容器中,由于反應(yīng)要求較高的活化能,溶劑沸點附近的溫度提供不了充足的能量,很難快速達到反應(yīng)要求的活化能,所以反應(yīng)轉(zhuǎn)化較慢,反應(yīng)時間長,產(chǎn)率不高。 此外,反應(yīng)轉(zhuǎn)化較慢,生成的中間體有很大一部分來不及進一步反應(yīng)生成產(chǎn)物,一部分保留在反應(yīng)液中,一部分生成了副產(chǎn)物。因此,目標產(chǎn)物的產(chǎn)率很低。為了解決傳統(tǒng)合成路線中存在的問題,在微反應(yīng)器的構(gòu)建中,設(shè)計了一個后壓閥連接在在微流反應(yīng)器上,給反應(yīng)體系提供了 75 PSi的壓力,而提供壓力的微流反應(yīng)器系統(tǒng)能使反應(yīng)在高于溶劑沸點溫度(140_18(TC)的高熱條件下進行,同時由于微反應(yīng)器具有很大的比表面積,可迅速傳熱,能迅速達到反應(yīng)的活化能,使反應(yīng)快速高效地進行,反應(yīng)時間縮短至2-10分鐘。并且微反應(yīng)器系統(tǒng)中,整個反應(yīng)過程中反應(yīng)體系是持續(xù)流動的,使反應(yīng)生成的產(chǎn)物迅速脫離了反應(yīng)體系,促使了反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進行,抑制了副產(chǎn)物的生成,故中間體和副產(chǎn)物的含量減少,產(chǎn)率亦大大提高。本發(fā)明中反應(yīng)底物包括吸電子集團和供電子基團等各類取代基團,也就是說本發(fā)明基本不受底物中取代基類型的影響,適用性強。
圖1為本發(fā)明方法使用的反應(yīng)裝置圖示。圖中標號1為微量注射泵,2為微反應(yīng)器,3為油浴池,4為后壓閥,5為接收瓶。
具體實施例方式微量注射泵為奧爾科特公司生產(chǎn)的IP900型微量注射泵,螺旋形微管道為內(nèi)徑 250-500微米的不銹鋼微管道,后壓閥是高壓液相色譜儀上常用的不銹鋼材質(zhì)后壓閥,壓力為 75 psio現(xiàn)列舉下面幾個實例加以說明本發(fā)明,但本發(fā)明不限于這些實例。實施例1
以3,5,6-三苯基-1,2,4-三嗪的合成為例。微反應(yīng)器如前所述為250微米,長度為100 厘米。取原料二苯乙二酮(210 mg, 1.0 mmol)、苯甲酰胼(408 mg, 3 mmol)、乙酸銨(770 mg, 10 mmol)、溶于5 mL的乙酸中混合均勻。將配置好的溶液通過驅(qū)動裝置導(dǎo)入內(nèi)徑為250 微米的微管路,控制流速為0.3 mL/h(反應(yīng)保留時間為lOmin),微管路置于溫度為140°C的油浴內(nèi)。反應(yīng)液在管路內(nèi)部發(fā)生反應(yīng),而后流出管路,流入接收裝置。反應(yīng)時孔道內(nèi)部壓力為75 psi。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液倒入約20 mL水中,然后用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=8-10。再用二氯甲烷萃取3次,每次用20 mL。合并有機相,減壓下濃縮除去溶劑得橙色固體。柱層析純化得到黃色固體。產(chǎn)率70%。
權(quán)利要求
1.一種利用微反應(yīng)器合成1,2,4-三嗪類化合物的方法,其特征在于,采用壓力條件下的內(nèi)徑為微米級別的連續(xù)流動的管路式微反應(yīng)器及其驅(qū)動裝置;所述微反應(yīng)器包括一長度為100-200厘米、內(nèi)徑為250-500微米的不銹鋼微管道,一油浴池,以及一后壓閥;反應(yīng)物由驅(qū)動裝置注入微反應(yīng)器并在微管道內(nèi)進行反應(yīng);反應(yīng)時采用油浴池對微管道進行油浴加熱,控制反應(yīng)溫度為140-180°C,反應(yīng)體系的壓力為72-78psi,該壓力由后壓閥提供;該后壓閥設(shè)置于微管道的出口處前面、油浴池后面;反應(yīng)的時間為2-10分鐘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述驅(qū)動裝置為一個微量微量注射泵,其中的微量注射器容量為5 mL,流量控制精度為0.025-300 mL/h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液倒入一定量水中, 然后用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=8-10,再用二氯甲烷萃取,合并有機相,減壓下濃縮除去溶劑得粗產(chǎn)物;柱層析純化得到產(chǎn)物,產(chǎn)率70-85%。
4.一種用于權(quán)利要求1所述方法的微反應(yīng)器,其特征在于包括一長度為100-200厘米、 內(nèi)徑為250-500微米的不銹鋼微管道,一油浴池,以及一后壓閥;油浴池用于對微管道進行油浴加熱,后壓閥設(shè)置于微管道的出口處前面、油浴池后面。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域,具體是利用微反應(yīng)器合成1,2,4-三嗪類化合物的方法。本發(fā)明采用一種微米級別內(nèi)徑的連續(xù)流動的管路式微反應(yīng)器,并通過在微反應(yīng)器末端添置后壓閥,獲得了連續(xù)流動的壓力環(huán)境,該反應(yīng)微管道長度為100-200厘米,內(nèi)徑為250-500微米。二酮類底物及酰肼類底物與醋酸銨在此反應(yīng)器中進行反應(yīng),成功合成了1,2,4-三嗪化合物。這種方法適用性強,各種不同的二酮類底物及酰肼類底物都能夠很好地適用,在超過醋酸溶劑沸點的溫度(140-180℃)和2-10分鐘反應(yīng)時間的條件下得到產(chǎn)物,產(chǎn)率可達70%-85%。
文檔編號C07D405/04GK102229576SQ20111012113
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者何雪瓊, 劉小鋒, 呂曉明, 周亞明, 楊永泰, 賈瑜, 鄧名莉 申請人:復(fù)旦大學