專利名稱：一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體合成的新方法。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球總?cè)丝?60億中腫瘤患者2000萬，發(fā)病率約為3. 3%。，腫瘤患者的年均死亡率為12%。我國衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料也表明我國現(xiàn)有腫瘤患者450萬， 每年還約增加200萬人。腫瘤的全國發(fā)病率約在1.64%。。我國每年因腫瘤死亡的人數(shù)約有130萬人，死亡率為23%，高于全球腫瘤年均死亡率12%。另據(jù)中國腫瘤網(wǎng)最近公開統(tǒng)計報導(dǎo)，不到20年的時間，我國腫瘤發(fā)病率上升69%，死亡率增長了四％，前者大于后者， 導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤人數(shù)將年年遞增。預(yù)計2010年中國腫瘤患者人數(shù)將達(dá)600萬人。腫瘤已成為導(dǎo)致我國人口死亡的重要病種之一。自從1957年5-氟尿嘧啶(5_FU)問世以來，在臨床上是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。但是它的主要缺點(diǎn)是脂溶性小，口服吸收困難，毒副作用較大。為此多年來人們對5-氟尿嘧啶進(jìn)行了大量的修飾工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)在5-氟尿嘧啶過去的修飾工作進(jìn)行的補(bǔ)充，提供一種新的5-氟尿嘧啶類藥物中間體。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種如式 I 所示的氟尿嘧啶-1-甲醛(5-fluoro-2，4-dioxo-dihydropyrimid ine-1 (2H)-carbaldehyde)
權(quán)利要求
1. 一種如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲酸
2.如權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制備方法，其特征在于所述方法為式 II所示的5-氟尿嘧啶和35 40wt%的甲醛水溶液在反應(yīng)溶劑A中，在20-100°C下反應(yīng)， 所述反應(yīng)溶劑A為DMF、水、乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜或吡啶中的一種或兩種以上的混合，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻后蒸除溶劑，再加入過量的氧化劑A和反應(yīng)溶劑B，所述反應(yīng)溶劑B為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、卩比啶、乙腈、二甲基亞砜或N，N- 二甲基甲酰胺，跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)完全，得氧化反應(yīng)液經(jīng)后處理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化劑A為二氧化錳、三氧化鉻、丙酮、氯酸鉀、溴酸鉀、雙氧水或過氧乙羧酸，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中的甲醛的物質(zhì)的量之比為1 1-10;
3.如權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制備方法，其特征在于所述方法為 式II所示的5-氟尿嘧啶溶于有機(jī)溶劑D中，所述有機(jī)溶劑D為四氫呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶、甲苯或二甲苯，加入過量的甲酸和過量的催化劑B，加熱至 100-150°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)后處理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述催化劑B為氧化鋅或硅膠。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述5-氟尿嘧啶與甲酸的物質(zhì)的量之比為 1 1 10。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述催化劑B為氧化鋅，所述5-氟尿嘧啶與催化劑B的物質(zhì)的量之比為1 1 3。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述催化劑B為硅膠，所述催化劑B的質(zhì)量用量以5-氟尿嘧啶的物質(zhì)的量計為100-600mg/mmol。
7.如權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制備方法，其特征在于所述方法為式 II所示的5-氟尿嘧啶溶于聚乙二醇中，加入過量的甲酸，加熱至100-150°c進(jìn)行反應(yīng)，TLC 跟蹤檢測至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)后處理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述聚乙二醇的體積用量以5-氟尿嘧啶的質(zhì)量計為10 50mL/g。
8.如權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制備方法，其特征在于所述方法為5-氟尿嘧啶溶于四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，加入過量的甲酸和過量的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下反應(yīng)，TLC跟蹤檢測至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)后處理制得所述5-氟尿嘧啶-ι-甲醛。
9.如權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛用于合成含5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)的席夫堿類化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛用于合成卡莫氟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體5-氟尿嘧啶-1-甲醛。并公開了其制備方法。制備方法利用低毒的有機(jī)溶劑作溶劑，可以在短時間內(nèi)完成反應(yīng)，并有較高的反應(yīng)收率。原料的轉(zhuǎn)化率最高達(dá)到90％以上，產(chǎn)物收率最高可達(dá)80％，產(chǎn)物易于純化。本發(fā)明提供的5-氟尿嘧啶-1-甲醛可用于合成含5-氟尿嘧啶的席夫堿類化合物和含5-氟尿嘧啶的前藥卡莫氟。
文檔編號C07D239/553GK102229571SQ201110121220
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者周書光, 徐靜, 晁國庫, 熊靜, 王璐, 黃祖勝 申請人:溫州大學(xué)