專利名稱：一種制備二氫麥角酸的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫麥角酸(dihydrolysergic acid)的中間體及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二氫麥角酸化學(xué)名為6-甲基麥角林-8β-羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(I)所示，含3個(gè)不對(duì)稱中心，其絕對(duì)構(gòu)型為(5R，8R，10R)，它是8個(gè)已上市雙氫麥角堿的起始原料，目前其工業(yè)化生產(chǎn)僅歐洲幾個(gè)國(guó)家通過發(fā)酵生產(chǎn)。但目前發(fā)酵水平達(dá)I克/升，培養(yǎng)周期為11-13天,生產(chǎn)成本較高。
權(quán)利要求
1.如下式(2)所示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求I所示式(2)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于，顯示*處碳原子為不對(duì)稱碳原子
3.如權(quán)利要求2所示式(2)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于，其中兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的構(gòu)型為(3S，5R，8R，10R)-2 和(3R，5S，8S，10S)-2，結(jié)構(gòu)如下所示
4.如權(quán)利要求1-3所示任一式(2)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于R為苯甲?；蛱匚祯；?。
5.如權(quán)利要求4所示式(2)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于R為苯甲酰基。
6.式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其步驟包括 (a)以式(3)化合物為原料，經(jīng)硼氫化物還原得到式(4)化合物
7.如權(quán)利要求6所述的式⑵化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(a)所使用的溶劑為C1-C4的醇類溶劑或水。
8.如權(quán)利要求7所述的式⑵化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(a)所使用的溶劑為為乙醇、甲醇或異丙醇。
9.如權(quán)利要求6所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(a)不使用M2Xn。
10.如權(quán)利要求6所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(a)使用M2Xn。
11.如權(quán)利要求6所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(b)采用催化劑為鈀碳或雷尼鎳。
12.如權(quán)利要求6所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(b)氫化反應(yīng)所使用的溶劑為C1-C4的醇類溶劑。
13.如權(quán)利要求6所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于步驟(c)拆分式(2)化合物的消旋體具體方法是將式(2)化合物與手性酸在縮合劑存在下形成酯的兩個(gè)非對(duì)映體，分離兩個(gè)非對(duì)映體后，進(jìn)而分別將兩個(gè)酯在堿性下水解得到相應(yīng)的單一異構(gòu)體
14.如權(quán)利要求13所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于兩個(gè)非對(duì)映體的分離方法為下述方式中的任一種(1)經(jīng)柱層析分離后，將洗脫劑濃縮至干；(2)經(jīng)重結(jié)晶分離得到溶解度較小的非對(duì)映體后，再經(jīng)多次重結(jié)晶得到其中一個(gè)異構(gòu)體。
15.如權(quán)利要求13所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所說的手性酸為扁桃酸、萘普生、10-樟腦磺酸或Mosher酸。
16.如權(quán)利要求15所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所說的手性酸為萘普生。
17.如權(quán)利要求13所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所說的縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。
18.如權(quán)利要求17所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所說的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺。
19.如權(quán)利要求13所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于所說的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇。
20.權(quán)利要求1-5所述的式(2)化合物及其異構(gòu)體用于制備二氫麥角酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氫麥角酸的中間體及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所說的新化合物及其光學(xué)異構(gòu)體如下式(2)所示的化合物其中，*代表不對(duì)稱碳原子；R＝R1CO-或R1SO2-，R1選自氫、未被取代的或被取代的下述基團(tuán)C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的環(huán)烷基、帶C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基。本發(fā)明提供了一種新的中間體化合物，該新的中間體化合物很好地解決了二氫麥角酸中3個(gè)手性中心的立體構(gòu)型問題，且制備方法收率高，成本低。
.................式(2)
文檔編號(hào)C07D457/10GK102775402SQ20111012461
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者侯建, 王國(guó)平 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司