專利名稱：6-氟-3,4-二氫-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類心血管藥物關(guān)鍵中間體6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_羧酸及其烷基酯的合成新工藝方法。
背景技術(shù)：
6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_羧酸是合成心血管藥物奈必洛爾的關(guān)鍵中間體。奈必洛爾是由Johnson & Johnson公司研制的具有血管擴(kuò)張活性的選擇性β 1腎上腺素受體拮抗劑。它于1997年5月在德國首次上市。目前大部分報道的3，4- 二氫-2Η-1-苯并吡喃_2_羧酸的合成方法是首先合成 4-氧代-3，4- 二氫-2Η-1-苯并吡喃-2-羧酸，然后通過Pd/C催化加氫還原。EP264586中描述可采用4_氧代苯并吡喃為原料，經(jīng)過溴代、脫溴化氫、上腈基、水解，最后得到4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。該路線缺點(diǎn)是試劑三甲基腈基硅烷
較為昂貴。
權(quán)利要求
1.一種合成式(III)的化合物的方法，合成路線如下
2.如權(quán)利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步驟1)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、二乙胺或三乙胺中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步驟1)中，所述堿與對氟苯酚的摩爾比為1-10 1 ；反應(yīng)溫度為10-100°c，反應(yīng)時間為I-M小時。
4.如權(quán)利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步驟2)中，所述無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種或多種；所述Lewis酸選自氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步驟2)中，所述無機(jī)鹽與化合物(II)的摩爾比為0.5-5 1，所述Lewis酸與化合物(II)的摩爾比為 1-10 1 ；反應(yīng)溫度為20-200°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
6.如權(quán)利要求1-5中任一所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，所述化合物⑴由下列方法制得將Y-丁內(nèi)酯、液溴和R’ OH在紅磷的催化作用下進(jìn)行反應(yīng)，獲得化合物(I)，其中R’為C^6的飽和烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，所述液溴與Y-丁內(nèi)酯的摩爾比為0.5-5 1，所述R’ OH與γ-丁內(nèi)酯的摩爾比為5-50 1。
8. 一種合成式(IV)的化合物的方法，合成路線如下
9.如權(quán)利要求8所述的合成式(IV)的化合物的方法，其特征在于，步驟2)中，所述催化劑選自氯化氫、濃硫酸、苯磺酸或?qū)妆交撬嶂械囊环N或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯的合成方法，以2,4-二溴丁酸烷基酯為原料，經(jīng)三步反應(yīng)獲得產(chǎn)物。該合成方法，不需要通過較昂貴的Pd/C催化劑加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯，且反應(yīng)過程簡單、條件溫和、原料易得、收率較高。
文檔編號C07D311/66GK102250050SQ20111013748
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者曾志宏, 郄驪, 陳清泉 申請人:上海立科藥物化學(xué)有限公司