專利名稱：一種由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉的制備方法，特別是涉及一種由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物無菌粉的方法。
背景技術(shù)：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化學名稱(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen，由美國Wyeth公司首先研發(fā)，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。近幾年有關(guān)萘夫西林鈉合成方法的文獻報道不少，但真正適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法并不多。CN 101659670A和CN 101781315A報道的萘夫西林鈉合成方法中，其成鹽方法類似，該方法的缺點主要有1)先將全量無機堿碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種加入到一定比例的水和丙酮的混合溶液中，因水量少，固體堿不能全部溶解，堿液呈混懸狀，萘夫西林酸采取倒加法一次全量加入，在成鹽反應(yīng)中存在局部過堿，導(dǎo)致β -內(nèi)酰胺環(huán)極易開環(huán)破壞產(chǎn)生副產(chǎn)物(所用無機堿雖然堿性相對較弱，但PH值仍接近9，尤其是碳酸鈉堿性更強一點，而溶解萘夫西林酸的最佳PH值范圍在6-7之間，ρΗ值7以上后，β -內(nèi)酰胺環(huán)極易開環(huán)破壞)；2)無機成鹽劑不溶于有機溶劑，為了促使成鹽反應(yīng)，必須加入一定量的水作為介質(zhì)，加入的水量相對于上結(jié)晶水所需水量而言大的多，為了提高成品產(chǎn)率，只有通過增加萃取劑的用量來提高產(chǎn)率，這樣操作的弊端是萃取劑用量太大(是萘夫西林酸投料量的40-50 倍)，導(dǎo)致設(shè)備產(chǎn)能降低，制造成本太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服以上不足，提供一種過程簡單，產(chǎn)能大、成本低、質(zhì)量優(yōu)，適合工業(yè)化生產(chǎn)的萘夫西林鈉一水合物的制備方法。本發(fā)明是一種由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其制備方法包括以下步驟
1)、將萘夫西林酸溶解在一種含水量為1.0-3. 0wt%的有機溶劑中，室溫攪拌下加入成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，待溶液全部溶清后脫色待用；
2)、在步驟1)脫色后的溶液中加入適量晶種，無菌條件下攪拌升溫到40-50°C，保溫反應(yīng)2-3小時；
3)、降溫1-2小時，過濾，脫母液，濾餅打漿洗滌抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。其中，所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、丙酮與醋酸乙酯的混各溶劑或丙酮與醋酸丁酯的混各溶劑中的任一種。有機溶劑用量為萘夫西林酸投料質(zhì)量的4-12倍，優(yōu)選8倍。所述的成鹽劑為無水醋酸鈉、三水醋酸鈉或異辛酸鈉中的任一種。
當使用的有機溶劑為丙酮與醋酸乙酯或醋酸丁酯的混各溶劑時，醋酸乙酯或醋酸丁酯的體積是丙酮體積的0. 3 1倍。進一步地，步驟1)中成鹽反應(yīng)的溫度優(yōu)選22-25°C ；步驟2)中的保溫反應(yīng)溫度優(yōu)選 44-48"C。本發(fā)明由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法與文獻報道的萘夫西林鈉合成方法相比優(yōu)勢顯著，主要體現(xiàn)在以下幾方面1)本發(fā)明的成鹽劑選用有機堿，在有機溶劑中成鹽反應(yīng)極易進行，且反應(yīng)溫和，副產(chǎn)物少，最大限度地保證了目標產(chǎn)物的收率和質(zhì)量；2)本發(fā)明選用含水量1 3%的有機溶劑，其優(yōu)點是回收有機溶劑時無需特殊的精餾設(shè)備，節(jié)約了增加精餾塔設(shè)備的大筆資金投入(本發(fā)明所用溶劑均含有低碳鏈酮類，它們極性較強，與水互溶，在普通蒸餾過程中會產(chǎn)生共沸，導(dǎo)致回收溶劑水分偏大，含水量均在m左右，通過工藝考察驗證，套用回收溶劑在不影響成鹽產(chǎn)率和質(zhì)量的情況下，還能滿足后期上結(jié)晶水反應(yīng)所需水量，割除了加水操作，簡化了工藝)；3)本發(fā)明中有機溶劑的用量為萘夫西林酸投料量的4-12倍，溶劑用量少，設(shè)備在同等條件下產(chǎn)能至少擴大8倍，且有機溶劑可以多次回收套用，原料成本和制造成本大幅度降低；4)制備得到的萘夫西林鈉一水合物產(chǎn)品晶型好，易過濾，質(zhì)量優(yōu)，產(chǎn)品含量均在99. 5%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1
在干燥的反應(yīng)罐中加入400kg丙酮(水分3. 0%)、50kg萘夫西林酸(含量95. 5%，水分
1.5%)，開啟攪拌，23°C下將IOkg無水醋酸鈉緩慢均勻地加入溶液中進行成鹽反應(yīng)，10分鐘加完，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，待溶液全部溶清后，加入Ikg活性炭，脫色20 分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點過濾器壓入無菌室干燥結(jié)晶罐中，加入適量晶種，開攪拌升溫至45°C保溫攪拌2小時析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來水降溫1小時，過濾，脫干母液， 濾餅再冷抽半小時，粉碎裝盤入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無菌粉46kg，含量 99. 7%ο實施例2
在干燥的反應(yīng)罐中加入400kg 丁酮(水分1. 5%),50kg萘夫西林酸(含量96. 1%，水分
2.3%)，開啟攪拌，提溫到25°C，將17kg三水醋酸鈉緩慢均勻地加入溶液中進行成鹽反應(yīng)， 11分鐘加完，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，待溶液全部溶清后，加入Ikg活性炭，脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點過濾器壓入無菌室干燥結(jié)晶罐中，加入適量晶種，開攪拌升溫至48°C保溫攪拌2. 5小時析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來水降溫1. 5小時，過濾， 脫干母液，濾餅再冷抽半小時，粉碎裝盤入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無菌粉 46. 8kg，含量 99. 5%ο實施例3
在干燥的反應(yīng)罐中加入MOkg丙酮，180kg醋酸乙酯(混合溶媒含水量3. 0%)、50kg萘夫西林酸(含量95. 7%，水分1. 8%)，開啟攪拌，提溫到25°C，將IOkg無水醋酸鈉干粉緩慢均勻地加入溶液中進行成鹽反應(yīng)，12分鐘加完，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，待溶液全部溶清后，加入Ikg活性炭脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點過濾器壓入無菌室干燥結(jié)晶罐中，加入適量晶種，開攪拌升溫至45°C保溫攪拌2小時析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來水降溫1. 5小時，過濾脫干母液，濾餅再冷抽半小時，粉碎裝盤入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無菌粉47. ^g，含量99. 8%。實施例4
在干燥的反應(yīng)罐中加入400kg丙酮(含水量2. 4%),50kg萘夫西林酸(含量94. 9%，水分1. 9%)，開啟攪拌，提溫到22°C，將20kg異辛酸鈉固體緩慢均勻地加入溶液中進行成鹽反應(yīng)，10分鐘加完，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，待溶液溶清后，加入Ikg活性炭脫色 20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點過濾器壓入無菌室干燥結(jié)晶罐中，加入適量晶種，開攪拌升溫至44°C保溫攪拌2小時析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來水降溫2小時，過濾脫干母液， 濾餅再冷抽半小時，粉碎裝盤入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無菌粉45. mcg，含量 99. 7%ο實施例5
在干燥的反應(yīng)罐中加入200kg丙酮，220kg醋酸丁酯(混合溶媒含水量2. 5%),50kg萘夫西林酸(含量92. 9%，水分1. 5%)，開啟攪拌，提溫到22°C，將20kg異辛酸鈉緩慢均勻加入溶液中進行成鹽反應(yīng)，12分鐘加完，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，待溶液溶清后，加入Ikg活性炭脫色20分鐘，然后經(jīng)除炭、除菌、除毛點過濾器壓入無菌室干燥結(jié)晶罐中，加入適量晶種，開攪拌升溫至46°C保溫攪拌3小時析結(jié)晶，然后結(jié)晶罐夾層通自來水降溫1小時，過濾，脫干母液，濾餅再冷抽半小時，粉碎裝盤入烘箱，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物無菌粉46kg，含量99. 8%。
權(quán)利要求
1.一種由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，包括以下步驟1)、將萘夫西林酸溶解在一種含水量為1.0-3. 0wt%的有機溶劑中，室溫攪拌下加入成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，待溶液全部溶清后脫色待用；2)、在步驟1)脫色后的溶液中加入適量晶種，無菌條件下攪拌升溫到40-50°C，保溫反應(yīng)2-3小時；3)、降溫1-2小時，過濾，脫母液，濾餅打漿洗滌抽干后，粉碎，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、丙酮與醋酸乙酯的混各溶劑或丙酮與醋酸丁酯的混各溶劑中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是當使用的有機溶劑為丙酮與醋酸乙酯或醋酸丁酯的混各溶劑時，醋酸乙酯或醋酸丁酯的體積是丙酮體積的0.3 1倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是有機溶劑用量為萘夫西林酸投料質(zhì)量的4-12倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是有機溶劑用量為萘夫西林酸投料質(zhì)量的8倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是所述的成鹽劑為無水醋酸鈉、三水醋酸鈉或異辛酸鈉中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是步驟1)中成鹽反應(yīng)的溫度為22-25°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，其特征是步驟2)中的保溫反應(yīng)溫度為44-48°C。
全文摘要
一種由萘夫西林酸制備萘夫西林鈉一水合物的方法，包括1)將萘夫西林酸溶解在一含水量1.0-3.0wt%的有機溶劑中，室溫下加入成鹽劑進行成鹽反應(yīng)，溶液溶清后脫色；2)脫色后的溶液中加入適量晶種，無菌下攪拌升溫到40-50℃保溫反應(yīng)2-3小時；3)降溫1-2小時，過濾，洗滌，真空干燥得萘夫西林鈉一水合物。本發(fā)明選用有機堿作成鹽劑，在有機溶劑中成鹽反應(yīng)易進行；選用含水量1～3%的有機溶劑，無需使用特殊精餾設(shè)備回收有機溶劑，套用回收溶劑還能滿足后期上結(jié)晶水所需水量；有機溶劑用量少。制備得到的萘夫西林鈉一水合物晶型好，易過濾，含量在99.5%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D499/16GK102250119SQ201110137868
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者任青花, 劉秀蘭, 李建俠, 陸晨陽 申請人:華北制藥集團山西博康藥業(yè)有限公司