專利名稱：(1S,3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物，特別涉及一種通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然后將所得化合物的碳端進行氨基酸的甲酯修飾，得到的一系列(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-I，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中間體，還涉及其在制備抗血栓藥物中的應用，本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。
背景技術：
心腦血管疾病是當今世界上威脅人類最嚴重的疾病之一，世界衛(wèi)生組織日前發(fā)表《全球疾病負擔》評估報告，對全球和各地區(qū)的疾病狀況進行了分析研究，并發(fā)出警告，心血管疾病已成為全球主要死亡原因。血栓形成是許多心腦血管疾病發(fā)病的重要病因，形成機制復雜。在血栓形成的過程中，血管的理化性質(zhì)會發(fā)生改變，導致病情惡化。在治療血栓性 疾病過程中適當?shù)厥鎻堁埽粌H可以緩解血管的性質(zhì)改變，增加病灶部位的氧氣養(yǎng)分的供應，還可以通過釋放NO等具有抗血小板聚集作用的內(nèi)源性物質(zhì)阻止血小板的聚集。S-咔啉羧酸是從食用植物薤白中分離得到的一種生物堿，經(jīng)文獻報道具有良好的抗血小板聚集活性。亞甲二氧基苯是TOE5抑制劑他達拉非的重要藥效團，在其舒血管活性中發(fā)揮著重要作用；在咔啉羧酸的I位引入芳香性的取代基后其體內(nèi)外抗栓活性增強?；谏鲜隼碛?，本發(fā)明以I位亞甲二氧基苯取代的￠-咔啉羧酸為母核，對其碳端進行氨基酸甲酯的修飾，期望可以獲得更好的抗血栓活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的的第一個技術問題是通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然后將所得化合物的碳端進行氨基酸的甲酯修飾，得到一系列具有通式I或結構式II的(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中間體(用4a_p表不)
通式I通式I 中，R 為-CH3、-CH2CO2CH3' -CH2CH2C00CH3、-CH2C6H5, -H、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、-CH2CH (CH3) CH3> -CH2CH2SCH3^ -CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2'-CH2OH'-CH (OH)CH3> -CH(CH3) CH3> -CH2-imidazole 或-CH2C6H4OH ；結構式Ii
o」4a 中 R 為-CH3、4b 中 R 為-CH2CO2CH3、4c 中 R 為-CH2CH2C00CH3 ;4d 中 R 為-CH2C6H5、4e 中 R 為-H、4f 中 R 為-CH(CH3) CH2CH3、4g 中 R 為 _CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、4h 中 R為-CH2CH (CH3) CH3、4i 中 R 為-CH2CH2SCH3、4j 中 R 為-CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2、4k 中 R為-CH2OH,41 中 R 為-CH(OH) CH3>4m 中 R 為-CH(CH3) CH3、4n 中 R 為-CH2_imidazole、4o 中R為CH2C6H4OH, 4p如結構式II所示。本發(fā)明所要解決的第二個技術問題是提供了制備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯的方法，如圖I所示，具體的包括以下步驟 I)甲醇冰鹽浴，用恒壓漏斗滴加二氯亞砜，活化，加入L-色氨酸，室溫反應I天，停止反應；利用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽； 2)向含有甲醇及濃鹽酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛，室溫反應三天；在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調(diào)PH值至7左右，蒸發(fā)后固體用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯層干燥，過濾、減壓濃縮至干，產(chǎn)物純化后，重結晶即得到(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-￠-咔啉羧酸甲酯；3) (1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-P -咔啉_3_羧酸甲酯加入到1，4- 二氧六環(huán)溶液中，冰浴攪拌，溶解后調(diào)PH至12 ;停止反應后，用IN稀鹽酸調(diào)pH至7，蒸發(fā)，過濾，得到(IS, 3S) -I-亞甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氧-咔琳_3_竣酸；4)將(1S,3S)-1_亞甲_■氧基苯_1，2, 3,4_四氧-@ _昨琳竣酸溶于四氧咲喃,在冰浴條件下依次加入I-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺進行活化；5)將AA-OMe (AA為L-丙氨?；-甲氧羰基天冬氨?；?、L-甲氧羰基谷氨?；-苯丙氨酰基、甘氨?；-異亮氨?；?、L-芐氧羰基賴氨酰基、L-亮氨?；?、L-蛋氨?；?、L-硝基精氨酰基、L-絲氨?；?、L-蘇氨酰基、L-纟顏氨酰基、L-色氨?；-酪氨?；?、L-脯氨?；?溶于四氫呋喃，用N-甲基嗎啉調(diào)節(jié)pH至中性后，滴加到所述反應液I中，再用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)節(jié)pH至7. 5-9.0，然后室溫下進行反應，反應結束后，純化，即得本發(fā)明所述的化合物；本發(fā)明所要解決的第三個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的舒張血管活性；本發(fā)明所要解決的第四個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的抗血栓活性；本發(fā)明所要解決的第五個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，
4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的抗血小板聚集活性；通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有良好的舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血栓藥物的發(fā)展，因而本發(fā)明的化合物一(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯在制備治療血栓性疾病的藥物中具有應用前景。且本發(fā)明的方法簡單，所用原料易得、安全、價廉，具有工業(yè)實用性。


圖I為(1S，3S)-I -亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-￠ -咔啉_3_甲酰氨基酸甲酯、其合成合成路線；
i) 二氯亞砜，甲醇.Ii)胡椒醛，甲醇，鹽酸.iii. 2N NaOH，1，4-二氧六環(huán).iv.HOBt、DCC、NMM、THF和氨基酸甲酯(冰浴)；其中，4a中 R 為-CH3、4b 中 R 為-CH2CO2CH3、4c 中 R 為-CH2CH2C00CH3 ;4d 中 R為-CH2C6H5,4e 中 R 為 _H、4f 中 R 為-CH(CH3) CH2CH3、4g 中 R 為 _CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、4h 中 R 為-CH2CH(CH3) CH3、4i 中 R 為-CH2CH2SCH3'4j 中 R 為-CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2、4k 中R 為-CH20H、41 中 R 為-CH (OH) CH3、4m 中 R 為-CH(CH3) CH3、4n 中 R 為-CH2_imidazole、4o 中R 為-CH2C6H40H。縮略術語
THF 四氫吹喃 HOBt N-羥基苯并三氮唑 DCC 二環(huán)己基羰二亞胺 DCU 二環(huán)己基脲 NMM N-曱基嗎啉 TLC 薄層色譜
具體實施例方式為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。實施例I制備L-色氨酸甲酯(I)量取200mL甲醇于500mL茄形瓶中，冰鹽浴。用恒壓漏斗滴加二氯亞砜26mL，每秒鐘2-3滴。滴加完畢安裝干燥管?；罨?0分鐘后,加入20gL-色氨酸，室溫反應I天,利用TLC監(jiān)測至原料斑點消失，停止反應。用水泵抽干甲醇，再加入50mL甲醇溶解再抽干，重復3次。加入50mL乙醚再抽干，重復3次。利 用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽 19. 875g，為類白色固體，產(chǎn)率 78. 2%。ES I/MS (m/e) :218[M+H] +。實施例2制備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-P -咔啉_3_羧酸甲酯⑵向250mL茄形瓶中加入IOOmL甲醇及20mL濃鹽酸，攪拌均勻后稱取12. 70g(50mmol)L-色氨酸甲酯鹽酸鹽⑴和7. 5g(50mmol)胡椒醒加入其中，為棕黃色液體，二天后反應液變?yōu)楹谏?。室溫反應三天。在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調(diào)pH值至7左右，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將旋干的固體用IOOmL乙酸乙酯溶解，依次用20mL飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl各洗三遍。乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥2小時，過濾、減壓濃縮至干，得黃色泡狀物先經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，再經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結晶得6. 248g目標化合物，為白色固體，產(chǎn)率35. 7%，通過二維譜確定為1S，3S構型。ES I/MS (m/e) :351. 4 [M+H]+; 1H-NMR (500MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 2964 (s，1H)，
7.4419 (d, J = 7. 70Hz, 1H), 7. 2336 (d, J = 7. 95Hz，1H)，7. 0288 (m，2H)，6. 9160 (m，2H)，
6.8311(s,lH),5. 9965 (d, J = I. 80Hz,2H) ,5. 1376 (s, 1H) ,4. 623 (dd, J = 4. OOHz, J =
11.05Hz, 1H)，3. 7260 (s, 3H)，3. 0449 (m, 1H)，2. 8628 (m, 1H)，2. 5191 (s，1H).實施例3(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_羧酸(3)向IOOmL茄形瓶中加入40mL I，4_ 二氧六環(huán)，冰浴攪拌。加入2g (1S，3S)-I-亞甲二氧基苯基-I，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-羧酸甲酯，溶解后滴加約IOmL 2N NaOH溶液，調(diào)pH至12。TLC板監(jiān)測至原料斑點消失，停止反應。用IN稀鹽酸調(diào)pH至7，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，加入40mL蒸餾水，過濾，得1.65g目標化合物，為白色固體，產(chǎn)率85. 9%。ES I/MS (m/ e) :335[M-H]'實施例4制備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a_p)的通法稱取0. 7g (2. lmmol) (1S，3S)-1-亞甲_■氧基苯基-1,2,3,4-四氧 _ 3 _昨琳_3~竣酸(3)于IOOmL茄形瓶中，用少量無水四氫呋喃(THF)將之溶解后，在冰浴攪拌下依次加入270mg(2mmol) I-輕基苯并三唑(HOBt)及515mg(2. 5mmol) 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),活化30分鐘后，稱取AA-0Me(2mmOl)于25mL小三角瓶中，用無水四氫呋喃(THF)懸浮后，用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)pH至中性，然后將懸浮液滴加至反應液中，最后用NMM調(diào)反應液pH值至8左右，室溫下反應過夜，利用TLC監(jiān)測至原料斑點消失后，過濾除去二環(huán)己基脲(DCT)，將濾液減壓濃縮至干后用乙酸乙酯溶解，然后再次過濾除去D⑶，濾液層依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液各洗三遍，乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥，過濾、減壓濃縮至干，得到的黃色泡狀物經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿/甲醇=500/1-100/1)，得到4a-p，為類白色固體。(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰丙氨酸甲酯(4a)的制備產(chǎn)量138mg(28.3% )。mp 98-99°C ； [ a ]D25 = -108 (c = 0. 24, CH3OH) ；IR(KBr)3381,3293,3051,2949,2895,1740，1662，1504，1445，1242，1157，1036,743cm—1 ；ESI/MS (m/e) MSS.SDM+HrjH-MffiGOOMHz’DMSO-cy 8 /ppm = 10. 317 (s，1H)，8. 232 (d，J=9. 3Hz) ,7. 452 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 240 (d，J = 7. 5Hz)，7. 056 (m，5H)，6. 010 (s，1H)，5. 119 (s，1H) ,4. 409 (m，1H)，3. 663(m，4H)，3. 041 (m, 1H)，2. 791 (m, 1H)，I. 994 (s，1H)，I. 354 (d，J = 7. 5Hz，3H).(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲酰甲氧羰基天冬氨酸甲酯(4b)的制備產(chǎn)量243mg(25.4% )。mp 92-93°C ； [ a ]D25 = -422 (c = 0. 21, CH3OH) ；IR(KBr)3387，3328，2928，2850，1739，1669，1628，1573，1503，1442，1364，1240，1036,928,743cm_1 ；ES I/MS (m/e) 480. 2 [M+H]+ ； 1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 308 (s，1H) ,0. 365 (s，1H) ,7. 482 (d, J = 10. 8Hz, 1H) ,7. 241 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 040 (m，5H)，6. Oil (s，1H)，
5.126 (s, 1H), 4. 764 (t, J = 6. 3Hz, 1H)，3. 663 (m, 7H), 2. 897 (m, 4H)，I. 994 (s, 1H) (15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲酰甲氧羰基谷氨酸甲酯(4c)的制備產(chǎn)量352mg(35.8% )。mp 91-92°C ； [ a ]D25 = -73 (c = 0. 20, CH3OH) ；IR(KBr)3377，2947，2900，2846，1736，1666，1500,1442，1243，1035,744cm—1 ；ESI/MS(m/e)494. 2 [M+H] + ; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 302 (s, 1H) ,8. 192 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 454 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 242 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 039(m，5H)，6. 014(s，2H)，5. 139 (s，1H), 4. 442 (m, 1H), 3. 671 (m, 7H), 3. 047 (d, J = 13. 2Hz, 1H), 2. 783 (t, J = 12. 6，1H)，
2.421 (t, J = 7. 5Hz, 2H)，2. 039 (m, 3H).(IS, 3S) -I-亞甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氫-咔啉_3_甲酰苯丙氨酸甲酯(4d)的制備產(chǎn)量335mg(33.7% )。mp :117-118°C;[a ]D25 =-57 (c = 0. 20，CH30H) ；IR(KBr)3326,2926,2850，1740，1626，1575，1501，1441，1309，1241,1037, 743cm_1 ；ESI/MS (m/e)dgSdtM+Hr^H-MffiGOOMHz’DMSO-cy 8 /ppm = 10. 312 (s，1H)，8. 22 (s，1H)，7. 42 (d， J = 7. 2Hz, 1H) ,7. 271 (m，7H)，6. 993(m，4H)，6. 019(s，2H)，5. 099 (s，1H) ,4. 610 (m，1H)，
3.637 (m, 4H)，3. 352 (s, 2H)，3. 057 (m, 2H)，I. 994 (s, 1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰甘氨酸甲酯(4e)的制備產(chǎn)量219mg(26.9% )。mp :106-107°C;[a ]D25 =-85 (c = 0. 25，CH30H) ；IR(KBr)3376，3044，2913，1744，1666，1490，1442，1371，1242，1036, 927, 744cm_1 ；ESI/MS(m/e)408 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 322 (s，1H) ,8. 316 (m，1H)，7. 439 (d, J =7. 8Hz, 1H), 7. 233 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 013(m，5H)，6. 006(s，2H)，5. 129 (s，1H)，3. 903 (s，2H)，3. 649 (m, 4H)，3. 046 (m, 1H)，2. 794 (m, 1H)，2. 151 (s，1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰異亮氨酸甲酯(4f)的制備產(chǎn)量207mg(22.4% )。mp 87-88°C ； [ a ]D25 = -104 (c = 0. 22, CH3OH) ；IR(KBr)3355,2938,1739，1663，1506，1443，1244，1036,742cm—1 ；ESI/MS(m/e) :464.4[M+H]+；1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 323 (s，1H) ,8. 095 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 456 (d, J =
7.2Hz, 1H), 7. 242 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 039(m，5H)，6. 020 (s，1H)，5. 132 (s，1H), 4. 362 (t，J=6. 6Hz, 1H)，3. 680 (m, 4H)，3. 036 (d, J = 15Hz, 1H)，2. 778 (t，J = 12. 6，1H)，I. 832 (s, 1H)，
I.1436 (m, 1H)，I. 249 (m, 2H)，0. 884 (d, 6H).(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲酰芐氧羰基賴氨酸甲酯(4g)的制備產(chǎn)量309mg(25.3% )。mp 80-81°C ； [ a ]D25 = -61 (c = 0. 16, CH3OH) ；IR(KBr)3328，3058，2934，2855，1706,1665，1513，1445，1244，1035,742cm—1 ；ESI/MS(m/e)612. 5 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 311 (s，1H)，8. 155 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 452 (m, 7H), 7. 119 (m, 6H), 6. Oil (s. 2H), 5. 132 (s, 1H), 4. 996 (s, 2H), 4. 336 (d，J = 6Hz,1H)，3. 663 (m, 4H)，3. 003 (m, 3H)，3. 782 (t, J = 12. 6,1H)，I. 709 (m, 3H)，I. 400 (m, 4H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰亮氨酸甲酯(4h)的制備產(chǎn)量384mg(41.5% )。mp 89-91°C ；[a ]D25 = -57 (c = 0. 22，CH3OH) ； IR (KBr)3328，3051，2929，2851，1740，1662，1628，1572，1499，1443，1307，1243，1036,742cm-1 ；ESI/MS (m/e) 464. 3 [M+H]+ ； 1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 349 (s，1H) ,8. 205 (d，J =7. 2Hz, 1H), 7. 449 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 235 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 013(m，5H)，6. 015(s，2H)，
5.130 (s, 1H), 4. 439 (m, 1H), 3. 661 (m, 4H), 3. 040 (d, J = 13. 2Hz, 1H), 2. 766 (t, J = 12Hz,1H)，I. 994 (s, 1H)，I. 664 (m, 2H)，I. 022 (m, 6H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰蛋氨酸甲酯(4i)的制備產(chǎn)量295mg(30.7% )。mp 83-84°C ； [ a ]D25 = -47 (c = 0. 21, CH3OH) ；IR(KBr)3327，3053，2923，2850，1739，1663，1501,1442，1363，1305,1241，1036,743cm-1 ；ESI/MS (m/e) :482. 2 [M+H] + ; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) : S/ppm = 10. 330 (s, 1H), 7. 450 (d, J = 7. 2Hz,1H) ,7. 233 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 013(m，5H)，6. 009(s，2H)，5. 117 (s，1H)，4. 501 (m，1H)，3. 674 (m, 4H)，3. 045 (m, 1H)，2. 775 (m, 1H)，2. 042 (m, 6H).·
(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲酰硝基精氨酸甲酯(4j)的制備產(chǎn)量306mg(27.8% )。mp : 140-141 °C ；[a ]D25 = -72 (c = 0. 18, CH3OH)；IR(KBr) :3379,2947,2894,1738,1631,1442,1251,1034,925, 743cm-1 ；ESI/MS(m/e)552. 4 [M+H] + ； IH-NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 311 (s, 1H) ,8. 493 (s, 1H) ,8. 210 (d,J = 7. 5Hz, 1H), 7. 936 (s，1H)，7. 453 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 242 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 040 (m,4H), 6. 015(s，2H)，5. 140 (s，1H), 4. 143 (m，1H)，3. 676(m，4H)，3. 181 (d, J = 5. 7Hz，2H)，
3.047 (d, J = 13. 8Hz, 1H)，2. 789 (t, J = 12. 9Hz, 1H)，I. 817(m，4H)，I. 059 (d, J = 6Hz, 1H) (1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰絲氨酸甲酯(4k)的制備產(chǎn)量107mg(12.2% )。mp :119-12(TC;[a ]D25 =-55 (c = 0. 23，CH30H) ；IR(KBr)3373,2949，1733，1671，1494，1444，1370，1247，1037,927,748,548cm_1 ；ESI/MS (m/e)438. 3 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 337 (s，1H)，8. 312 (s，1H)，7. 449 (d，J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 202 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 131 (m，5H)，6. Oil (s，2H)，5. 181 (m，1H)，
4.446 (m, 1H)，3. 662 (m, 7H)，3. 159 (m, 1H)，2. 783 (m, 1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰蘇氨酸甲酯(41)的制備產(chǎn)量232mg(25.7% )。mp :124-125°C;[a ]D25 =-52 (c = 0. 22，CH30H) ；IR(KBr)3388,3056,2925,1741，1663，1497，1444，1374，1303，1244，1150，1109，1035，929，815，744CHT1 ;ESI/MS(m/e) :452. 4 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 303 (s，1H)，7. 889 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 458 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 242 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 039 (m, 5H)，
6.018(s，2H)，5. 158 (s，1H)，5. 085 (d，J = 5. 4Hz, 1H), 4. 393 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 4. 159 (m，1H), 3. 671 (m, 4H), 3. 100 (m, 1H), 2. 812 (m, 1H)，I. 996 (s, 1H) ,1.115 (m, 3H).(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-甲酰纈氨酸甲酯(4m)的制備產(chǎn)量286mg(31.8% )。mp :109-ll(TC;[a ]D25 =-58 (c = 0. 22，CH30H) ；IR(KBr)3389，3064，2962，2892，1738，1665，1500，1444，1306，1244，1036,928,744cm_1 ； ES I/MS (m/e) :450. 2 [M+H] + ; 1H-匪R (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 328 (s，1H)，8. 089 (d，J =
8.4Hz, 1H) ,7. 456 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 241 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 039 (m，5H)，6. 015 (s，2H)，5. 126 (s, 1H)，4. 289 (m, 1H) ,3. 718 (m, 4H)，3. 398 (m, 2H)，3. 044 (m, 1H) ,2. 791 (m, 1H)，
0.920 (m, 6H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰色氨酸甲酯(4n)的制備產(chǎn)量348mg(32.5% )。mp :122-123°C;[a ]D25 =-36 (c = 0. 19，CH30H) ；IR(KBr)3386，3043，2908，1736，1662，1504，1442，1351，1304，1242，1101，1036,928,812,743cm—1 ；ES I/MS (m/e) :537. I [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) : S/ppm = 10. 871 (s，1H)，10. 294 (s，1H) ,8. 142 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 521 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 521 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 346 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 7. 232 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 157 (d, J = 2. IHz, 1H)，7. 093(m，7H)，6. 021 (s，2H)，5. 092 (s，1H)，4. 695 (m, 1H) ,3. 620 (m, 4H)，3. 205 (m, 2H)，2. 967 (m, 1H)，2. 705 (m, 1H)，
1.994 (s，1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰酪氨酸甲酯(4o)的制備產(chǎn)量376mg(36.6% )。mp :136-137°C;[a ]D25 =-18(c = 0. 19，CH30H) ；IR(KBr)3347,3017,2893，1730，1668，1614，1512，1442，1368，1237，1110，1037，929，818，749，637，552CHT1 ;ESI/MS(m/e) :514. 2 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 334 (s，1H)，
9.287 (s, 1H) ,8. 315 (s, 1H), 7. 430 (d，J = 7. 2Hz，lH)，7. 231 (d，J = 7. 5Hz，lH)，7. 035 (m，7H), 6. 663(m，2H)，6. 016(s，2H)，5. 094 (s，1H)，4. 523 (m，1H)，3. 618(m，4H)，2. 997 (m, 3H)，
2.684(m, 1H), 1.991 (s,lH).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲酰脯氨酸甲酯(4p)的制備產(chǎn)量220mg(24.6% )。mp 97-98 °C ；[a ]D25 = -75 (c = 0. 22，CH3OH) ； IR (KBr)3396，3064，2953，1740，1638，1441，1243，1193，1035,743cm-1 ；ESI/MS (m/e) :448. 4[M+H]+ ；1H-NmrGoomHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 372 (s, m), 7. 466 (m，1H), 7. 244 (m，1H)，7. 044 (m，5H)，6. 002 (s, 2H)，5. 130 (s, 1H)，4. 341 (m, 1H)，3. 953 (m, 1H)，3. 630 (s,3H)，3. 495 (m, 1H)，
3.290 (m, 1H)，2. 924 (m, 2H)，2. 226 (m, 1H)，I. 993 (m, 4H).實施例5化合物4a_p血管舒張活性評價250g左右雄性Wistar大鼠斷頸處死、剪開胸骨、暴露出心臟、用鑷子夾起心臟、沿胸椎取下胸主動脈。立即在K-H緩沖液中將胸主動脈與其它組織分離，并保持血管內(nèi)皮完整。在K-H緩沖液中把胸主動脈剪成2mm寬的數(shù)段血管環(huán)待用。打開MD3000生物信號采集處理系統(tǒng)，調(diào)試儀器，定標。把胸主動脈環(huán)懸掛于肌肉張力換能器上、浸入持續(xù)通氧(95% 02+5% CO2)的浴槽中、調(diào)節(jié)胸主動脈環(huán)的張力位lg。待Ig預張力的基線走平后，往浴槽中加去甲腎上腺素(終濃度0.59 PM)，血管條收縮，5-6分鐘穩(wěn)定后，加入25uL測試物，舒張平穩(wěn)后記錄結果。用K-H緩沖液將主動脈環(huán) 洗3-5次。重復實驗。目標物引起的舒張格數(shù)LDrag，DMSO引起的舒張格數(shù)LBlank，去甲腎上腺素引起的收縮格數(shù)LNE。根據(jù)舒張百分率公式(1^8-1^13 1;)/11^100(%計算目標物4&- 對去甲腎上腺素收縮血管條的舒張百分率(n = 5)。表I化合物4a_p對Wistar雄性大鼠胸主動脈環(huán)的舒張作用
權利要求
1.一種具有以下通式I或結構式II的化合物通式I通式 I 中，R 為-CH3、-CH2CO2CH3' -CH2CH2C00CH3、-CH2C6H5、-H、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、-CH2CH(CH3) CH3> -CH2CH2SCH3' -CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2, -CH2OH' -CH(OH)CH3> -CH(CH3) CH3> -CH2-imidazole 或-CH2C6H4OH ；Cygv結構式IiTp
2.一種制備權利要求I所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟 1)甲醇冰鹽浴，用恒壓漏斗滴加二氯亞砜，活化，加入L-色氨酸，室溫反應I天，停止反應，利用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽； 2)向含有甲醇及濃鹽酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛，室溫反應三天；在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調(diào)PH值至7左右，蒸發(fā)后固體用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯層干燥，過濾、減壓濃縮至干，產(chǎn)物純化后，重結晶即得到(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-咔啉羧酸甲酯； 3)(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠ -咔啉-3-羧酸甲酯加入到1，4_ 二氧六環(huán)溶液中，冰浴攪拌，溶解后調(diào)PH至12 ;停止反應后，用IN稀鹽酸調(diào)pH至7，蒸發(fā)，過濾，得到(1S，3S) -I-亞甲_■氧基苯基-1,2,3,4-四氫!-￠ -昨琳-3-竣酸； 4)將(IS,3S)-I-亞甲二氧基苯-I, 2, 3,4_四氧-0 -咔琳竣酸溶于四氧咲喃,在冰浴條件下依次加入I-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺進行活化； 5)將AA-OMe溶于四氫呋喃，用N-甲基嗎啉調(diào)節(jié)pH至中性后，滴加到所述反應液I中，再用N-甲基嗎啉調(diào)節(jié)pH至7. 5-9. 0，然后室溫下進行反應，反應結束后，純化，即得權利要求I所述的化合物； 其中所述的AA-OMe中AA為L-丙氨?；-甲氧羰基天冬氨?；-甲氧羰基谷氨?；?、L-苯丙氨?；?、甘氨?；?、L-異亮氨酰基、L-芐氧羰基賴氨?；-亮氨?；-蛋氨?；?、L-硝基精氨?；?、L-絲氨?；-蘇氨?；?、L-纟顏氨酰基、L-色氨?；?、L-酪氨?；騆-脯氨?；?。
3.權利要求I所述化合物作為制備治療血栓性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然后將所得化合物的碳端進行氨基酸的甲酯修飾，得到一系列(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中間體，并且對這些衍生物進行了舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本發(fā)明方法簡單，所用原料易得、安全、價廉，所得產(chǎn)物具有舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血栓藥物的發(fā)展，因而本發(fā)明的化合物(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯作為抗血栓劑在臨床上具有應用前景。
文檔編號C07D471/04GK102796098SQ20111014175
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權日2011年5月27日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 董迪 申請人:首都醫(yī)科大學