專利名稱：磷酸二甲啡烷中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷中間體dl-(4-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸二甲啡烷由日本山之內(nèi)制藥研制開發(fā)，與1974年最早在日本上市，目前已在意大利，西班牙等國上市。本品抑制延腦咳嗽中樞，為非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，其結(jié)構(gòu)和作用類似右美沙芬，鎮(zhèn)咳效果略優(yōu)于右美沙芬，約為可待因的2倍。優(yōu)點(diǎn)是毒性低，安全性好，治療劑量不抑制呼吸，沒有便秘副作用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種制備dl-G-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)的方法， 包括
2.權(quán)利要求1的方法，其中脫水劑選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一種或幾種；烴化劑是碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯；還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀或氰基硼氫化鈉。
3.權(quán)利要求2的方法，其中脫水劑是三氯氧磷；烴化劑是碘甲烷；還原劑是硼氫化鈉。
4.權(quán)利要求1的方法，其中由V制備VI的反應(yīng)溶劑是甲苯、氯苯、硝基苯或二甲苯；由 VI制備VII的反應(yīng)溶劑是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氯甲烷；由VII制備I的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求4的方法，其中由V制備VI的反應(yīng)溶劑是甲苯；由VI制備VII的反應(yīng)溶劑是四氫呋喃；VII制備I的反應(yīng)溶劑是甲醇。
6.權(quán)利要求1的方法，其中由化合物II制備化合物V時，化合物II與化合物III的摩爾比為1 0. 8 1 1. 5。
7.權(quán)利要求6的方法，其中由化合物II制備化合物V時，化合物II與化合物III的摩爾比為1 1。
8.權(quán)利要求1的方法，其中由化合物VI制備化合物VII時，化合物VI與烴化劑的摩爾比為1 1 1 4。
9.權(quán)利要求8的方法，其中由化合物VI制備化合物VII時，化合物VI與烴化劑的摩爾比為1 2. 3。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷的中間體dl(4-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)的制備方法。其特征是將4-甲基苯乙酸制成酰氯后與環(huán)己烯乙胺反應(yīng)得到N-(2-(1-烯-1-環(huán)己烷基)乙基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(V)，V再經(jīng)過脫水環(huán)合、N-甲基化、還原即得(I)。本發(fā)明具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、中間產(chǎn)物質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D217/04GK102267944SQ201110145978
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月1日
發(fā)明者何廣衛(wèi), 劉云閣, 李豐 申請人:合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司