專利名稱：一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。
背景技術：
氨磷汀(Amifostine)，化學名為3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名阿米福汀，是世界上第一個廣譜的選擇性細胞保護劑，最早它被用于防護核輻射的藥物，但后來發(fā)現(xiàn)它在組織中可被與細胞膜結合的堿性磷酸酶水解而生成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065 (H2N -(CH2)3-NH-(CH2)2-SH)，因巰基具有清除組織中自由基的作用，故能減低順鉬、環(huán)磷酰胺及絲裂霉素等的毒性。1995年FDA正式批準氨磷汀在美國上市，用于卵巢癌順鉬化療腎毒性保護，1996年FDA批準用于非小細胞肺癌順鉬化療腎毒性保護，1999年FDA批準用于頭頸癌放療毒性保護，中國也于2001年上市。目前氨磷汀在臨床上廣泛用于各種癌癥的輔助治療，可明顯減輕放、化療藥物所產(chǎn)生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，同時不降低放、化療藥物的藥效。由于該藥物的這些優(yōu)良性質，造就了阿米福汀的高售價(400-1200元 /0. 4g)，這也使阿米福汀生產(chǎn)工藝的優(yōu)化顯得格外重要。根據(jù)氨磷汀的化學結構特征，其制備的關鍵一步基本都是用N-(2_溴乙基)_1， 3-丙二胺二氫溴酸鹽(簡稱溴鹽)與硫代磷酸鈉(簡稱鈉鹽)反應形成終產(chǎn)品。
權利要求
1.一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，其合成路線為BOHΓ ·2ΗΒγ + Na3SPO3 - H2N^^^N^^S、+-OH · 3H2〇H‘3 ‘3HO其特征在于它包括如下步驟a、將反應物硫代磷酸鈉加入蒸餾水中，攪拌懸浮，外部冰水?。患尤隢-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺二氫溴酸鹽，得到懸濁體系，再加入聚乙二醇400-800，攪拌均勻后移去冰水浴， 保持反應溫度為0_35°C，攪拌，待反應完全，得反應液；其中所述的硫代磷酸鈉、N42-溴乙基)-1，3_丙二胺二氫溴酸鹽、水、聚乙二醇的重量配比為硫代磷酸鈉10份、N-(2-溴乙基)-1，3_丙二胺二氫溴酸鹽8. 5-13份、水5_40份、聚乙二醇5-20份；b、加入反應液1-4倍W/V的濃氨水/甲醇混合液，濃氨水與甲醇的體積比為 1 39-1 9，待析出白色固體后，在4°C下靜置析晶，濾過，再用甲醇洗滌，得氨磷汀粗品。
2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的水與聚乙二醇的重量比例為 4:1-1: 3。
3.根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的水與聚乙二醇的重量比例為 4 1-1. 6 1，優(yōu)選為 2. 5 1。
4.根據(jù)權利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的硫代磷酸鈉、N-(2-溴乙基)-1，3_丙二胺二氫溴酸鹽、聚乙二醇、水的重量配比為硫代磷酸鈉10份、N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺二氫溴酸鹽9. 5份、水25份、聚乙二醇 10份。
5.根據(jù)權利要求1-4任意一項所述的合成方法，其特征在于反應溫度為5-30°C，優(yōu)選為 5-10°C。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于b步驟中，加入反應液2-3倍W/V的濃氨水/甲醇混合液，優(yōu)選3倍；濃氨水與甲醇的體積比為1 29-1 39，優(yōu)選為1 29。
7.根據(jù)權利要求1-4任意一項所述的合成方法，其特征在于所述的聚乙二醇為聚乙二醇400、聚乙二醇600，優(yōu)選為聚乙二醇400。
8.根據(jù)權利要求1-7任意一項所述的合成方法，其特征在于還包括步驟C、精制用乙醇進行重結晶。
9.根據(jù)權利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的精制方法為①取氨磷汀粗品，溶于含有乙醇的水溶液中，然后加入活性碳和201X7型強酸性陰離子交換樹脂，控溫在30°C，過濾，水相在30°C下攪拌，滴加乙醇，然后漸降至室溫，再在4°C 下靜置，待沉淀完全，濾過，真空干燥后得到白色的一次精制品；②二次精制?、俨襟E一次精制品，溶于含有乙醇的水溶液中，加入活性碳，在30°C下攪拌，過濾，濾液用乙酸乙酯洗滌后，水相在30°C下攪拌，滴加乙醇，然后漸降至室溫，再在 4°C下靜置，待沉淀完全，濾過，真空干燥后得到白色的二次精制品。
10.根據(jù)權利要求9所述的合成方法，其特征在于步驟①、②中，所述含有乙醇的水溶液中，乙醇含量為5% V/V。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸(氨磷汀)的合成方法。該方法中采用PEG作為反應溶劑，生物相容性好，且對人體的刺激性遠比DMF和DMSO小，反應所得氨磷汀純度高，尤其是PEG400作為反應溶劑，制備的三水合氨磷汀產(chǎn)品的收率和粗品純度均較高，在后處理方法中，還采用濃氨水/甲醇取代純甲醇，顯著提高了產(chǎn)品收率，特別是粗品純度可以高達95％以上，可以更容易地通過二次精制得到高純度的氨磷汀。
文檔編號C07F9/165GK102260288SQ20111015233
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權日2010年6月8日
發(fā)明者張丹, 張春紅, 程度, 陳文芝, 雷華, 黃文才 申請人:四川大學, 成都大有得藥業(yè)有限公司