專利名稱：一種高對映選擇性合成(s)-奧美拉唑及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種對映選擇性催化氧化制備具有抗消化潰瘍活性的(S)-奧美拉唑及其鹽的方法。
背景技術(shù)：
奧美拉唑(Omeprazole)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為5_甲氧基-2_[[(4_甲氧基-3,5-ニ甲基-2-吡啶)甲基]亞砜]-IH-苯并咪唑，是ー類新型的抗消化性潰瘍藥和質(zhì)子泵抑制劑，由瑞典Astra公司研制，1988年在瑞典上市,是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)。由于奧美拉唑抑酸作用強(qiáng),治愈率高,治愈時(shí)間短,可以消除難治性潰瘍危象，而且安全可靠，已成為胃及十二指腸潰瘍及流性食管炎的重要藥物，其不僅成為當(dāng)時(shí)世界最暢銷的藥品之一，同時(shí)也極大地推動(dòng)了胃及十二指腸潰瘍病治療及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。事實(shí)上，奧美拉唑分子中具有一個(gè)不對稱的手性硫原子，存在兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，
(S)-構(gòu)型和(R)-構(gòu)型異構(gòu)體。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究表明，(S)-構(gòu)型奧美拉唑具有更好的安全性和療效。因此，(S)-奧美拉唑成為全球首個(gè)上市的手性質(zhì)子泵抑制劑，通用名埃索美拉唑(Esomeprazole),商品名耐信(Nexium)。最近幾年該藥一直位于全球暢銷藥的前列，具有很好的市場前景。S-奧美拉唑的結(jié)構(gòu)式如下式II所示
權(quán)利要求
1.一種高對映選擇性合成(S)-奧美拉唑的制備方法，該方法是在手性配體和烷氧基鈦形成的絡(luò)合物催化下，利用氧化劑對前手性化合物奧美拉唑硫醚進(jìn)行選擇性催化氧化得到光學(xué)純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)_甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑((S)-奧美拉唑)。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的手性配體是(R)-(+)_l，l，2-三苯基-1，2-乙二醇，結(jié)構(gòu)式如下式I所示
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，具體步驟如下 首先奧美拉唑硫醚懸浮在有機(jī)溶劑中，然后加入手性配體(R)-(+)-1,1,2-三苯基-I，2-乙二醇和水后，加熱至30 70°C，絡(luò)合反應(yīng)10分鐘后，滴加烷氧基鈦繼續(xù)絡(luò)合反應(yīng)20 120分鐘，絡(luò)合反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，再加入有機(jī)堿反應(yīng)5分鐘后，滴加氧化劑，在O 40°C反應(yīng)I 6小時(shí)，得到(S)-奧美拉唑。所述的奧美拉唑硫醚、手性配體(R)-(+)_l，l，2-三苯基-1，2-乙二醇、烷氧基鈦、水、有機(jī)堿、氧化劑的摩爾比為I : O. I 0.4 O. 05 O.2 O. 05 O. 2 O. 05 O. 2 O. 8 2 ;具體反應(yīng)式如下
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述奧美拉唑硫醚、手性配體(R)_(+) _1，I，2_ 二苯基-1,2-乙二醇、燒氧基欽、水、有機(jī)喊、氧化劑的摩爾比為I : O. 2 : O. I : O. I : O. I : I。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為芳香苯類有機(jī)溶劑、醚類有機(jī)溶劑、酯類有機(jī)溶劑中的一種或兩者及兩者以上的混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述芳香苯類有機(jī)溶劑為苯、甲苯、硝基苯、氯苯、二甲苯中的一種或兩者或兩者以上的混合物。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述醚類有機(jī)溶劑為叔丁基甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或兩者或兩者以上的混合物。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述酯類有機(jī)溶劑為碳酸二乙酯或乙酸乙酯。
9.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲苯。
10.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述烷氧基鈦為鈦酸四異丙酯。
11.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為咪唑、二異丙基乙基胺或二乙胺。
12.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述氧化劑為雙氧水、烷基過氧化物或烷基芳基過氧化物。
13.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述氧化劑為烷基芳基過氧化物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述烷基芳基過氧化物為過氧化氫異丙苯。
15.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述滴加烷氧基鈦繼續(xù)絡(luò)合反應(yīng)的溫度為50 60°C，時(shí)間為45 60分鐘。
16.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述滴加氧化劑后氧化反應(yīng)的溫度為15 30°C，時(shí)間為2 4小時(shí)。
17.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述(S)-奧美拉唑進(jìn)一步與堿成鹽，得到具藥用價(jià)值的(S)-奧美拉唑金屬鹽。
18.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的(S)-奧美拉唑金屬鹽為(S)-奧美拉唑鈉鹽或(S)-奧美拉唑鎂鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及的一種高對映選擇性合成(S)-奧美拉唑的制備方法，該方法是在手性醇配體(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇和烷氧基鈦形成的絡(luò)合物催化下，利用氧化劑對前手性化合物奧美拉唑硫醚進(jìn)行選擇性催化氧化得到光學(xué)純對映體(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奧美拉唑)。所述(S)-奧美拉唑進(jìn)一步與堿成鹽，得到具藥用價(jià)值的(S)-奧美拉唑金屬鹽。本發(fā)明方法經(jīng)濟(jì)、操作簡便、產(chǎn)物光學(xué)純度和化學(xué)純度高，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
文檔編號C07D401/12GK102816149SQ20111015636
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者李文華, 秦繼紅 申請人:上海匯倫生命科技有限公司, 上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司