專利名稱：伐倫克林中間體2,3,4,5-四氫-1,5-甲橋-1h-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機中間體的合成，尤其涉及ー種合成伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
伐倫克林(Varenicline),結(jié)構(gòu)式(I)
權(quán)利要求
1.一種伐倫克林中間體2，3, 4, 5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于包括下述步驟 (1)2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在堿性或酸性條件下進(jìn)行Mannich反應(yīng)，生成通式2所示中間體； (2)步驟(I)反應(yīng)所得通式2所示中間體在堿性或酸性條件下經(jīng)還原劑作用將羰基還原為亞甲基，并經(jīng)脫芐基反應(yīng)得到伐倫克林中間體(II)，反應(yīng)式為
2.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)所采用的堿性試劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或幾種；所采用的酸性試劑為醋酸或甲基三氯硅烷。
3.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)的反應(yīng)溶劑選自C1-C6的低級醇、乙腈、THF和甲苯中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求3所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述的C1-C6低級醇為甲醇、乙醇和丁醇中的一種。
5.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)的反應(yīng)溫度為-1(T6(TC。
6.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的還原劑為三乙基硅烷或三苯基硅烷。
7.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)所采用的酸性試劑為鹽酸、三氟乙酸、三氯化鋁、氯化鋅和三氟化硼乙醚中的一種；所采用的堿性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)所采用的脫芐基反應(yīng)方法為鈀碳加氫脫芐基或氯甲酸-I-氯乙酯脫芐基。
9.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、THF、二氯甲烷和.1，2_ 二氯乙烷中一種。
10.如權(quán)利要求I所述伐倫克林中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度為2(Tl00°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成伐倫克林中間體2,3,4,5-四氫-1,5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的新方法，包括如下步驟:2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在堿性或酸性條件下進(jìn)行Mannich反應(yīng)，生成通式2所示中間體，然后經(jīng)還原劑在酸性或堿性條件下將羰基還原為亞甲基，并經(jīng)脫芐基反應(yīng)得到伐倫克林中間體(II)，即2,3,4,5-四氫-1,5-甲橋-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽，其中，-R基團(tuán)為-H、-Me、-Et、-iPr或-t-Bu。本發(fā)明的方法原料來源廣泛、生產(chǎn)成本低廉、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、產(chǎn)物易于純化、對環(huán)境友好、總收率高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D221/22GK102827079SQ20111015882
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月14日
發(fā)明者鄭杰, 黃魯寧, 張席妮 申請人:上?？苿偎幬镅邪l(fā)有限公司