專利名稱：一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于噻唑化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
大部分臨床用藥都是由化學(xué)合成而得的含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，一些天然雜環(huán)化合物也是臨床常用藥物，許多與生命活動(dòng)有關(guān)的化合物多含有雜環(huán)，總之，藥物的活性往往依賴于結(jié)構(gòu)中的雜環(huán)。這可能是由于雜環(huán)化合物較脂肪環(huán)或芳香環(huán)化合物在體內(nèi)更不易被代謝分解，且與機(jī)體有更好的生物相容性。含N，S原子的雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，并具有廣泛的生物活性，尤其在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗組胺和心腦血管等治療藥物中占有重要地位。含N，S的噻唑雜環(huán)廣泛用于藥物研究，一是作為構(gòu)成藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)母核，以適應(yīng)藥物特殊作用靶點(diǎn)的空間要求，二是作為活性取代基或環(huán)系的組成部分而產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。噻唑類雜環(huán)結(jié)構(gòu)不僅廣泛存在于自然界，而且在化學(xué)治療藥物中也占有重要地位。2-亞胺基噻唑烷-4-酮類化合物是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的噻唑類衍生物，含有該類結(jié)構(gòu)母核的化合物常常具有及其廣泛的生物活性(Rajanarendar，Ε. ；Rao, Ε. K. ；Shaik, F. P. ；et al. , J. Sulfur Chem. ,2010,31 (4), 263-274 ；Al-Zaydi, K. Μ. J. Saudi Chem. Soc. , 2010,14,91-95 ；Vicini, P. ；Geronikaki, Α. ；Anastasia, K. ；et al. , Bioorg. Med. Chem. , 2006,14, 3859-3864 ；Chen, S. ；Chen, L. ；Le, N. Τ. ；et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，17 (8) ,2134-2138)。如抑制一氧化氮合酶(張大永，向華，徐云根，等， 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41(9)，825-擬9)、抗結(jié)核(Srivastava, Τ. ；Gaikwad, Α. K. ； Haq, W. ；et al.，Arkivoc.，2005，ii, 120—130)、抗驚厥(Captan, G ；Ulusoy, N. ；Ergenc, N. ；et al.， Farmaco, 1996, 51, 729-732)、抗炎(Rovnyak, G. C. ；Narayanan, V. L. ；Haugwitz, R. D. USP 1977,4053613)、抗真菌(Khan, H. Μ. ；Tiwari, S. ；Begum, K. ；et al. , Indian J. Chem., 1998，37B，1075-1079 ；)、抗菌(Pan，B. ；Huang, R. -Ζ. ；Han S. -Q. ；et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett.，2010，20 (8)，2461-2464)、抗微生物(Gazzar，A. -R. Ε. B. Α. ；Gaffar, Α. -Ε. -D. Μ. ；Ali, Α. S. J. SulfurChem. , 2008, 5, 549-558 ；),抗病毒(Shukle, S. K. ；Singh, S. P.； Awasthi, L. P. ；et al. , Indian J. Pharm. Sci.，1982，44，153-155)、抑制蛋白酪氨酸磷 M it M (Ottana, R. ；Maccari, R. ；Ciurleo, R. ；et al. ， Bioorg. Med. Chem. ,2009,17, 1928-1937)(Li, X. ；Abell, C. ；Wattington, B. H. ；etal. ， Org. Biomol. Chem.， 2003，1，392-4395 ；)、免疫調(diào)節(jié)作用(Bolli, M. H. ；Abele, S. ；Binkert, C. ；et al.，J. Med. Chem.，2010，53，4198-4211)，等等。目前有關(guān)2-亞胺基-噻唑烷-4-酮類化合物的傳統(tǒng)合成方法，主要有以下幾種1.酸催化的環(huán)合反應(yīng)在采用無(wú)機(jī)強(qiáng)酸作為催化劑，如在鹽酸或硫酸存在下，由2-氯乙酸和硫脲為起始原料，進(jìn)行酸催化下的環(huán)合反應(yīng)，可得亞胺基上未取代的2-亞胺基噻唑烷-4-酮(Meng， G. ；Li, Z. Y ；Zheng, Μ. L. Org. Prep. Proced. Int.，2008，40 (6)，572-574 ；Hendry, C. Μ. J.Am. Chem. Soc.，1958，80，973-976 ；張瑞仁，曲有樂(lè)，王旭·中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33，578)。2.堿催化的環(huán)合反應(yīng)催化環(huán)合反應(yīng)的有機(jī)堿可以是吡啶(Bolli，Μ. H. ；Abele, S. ；Binkert, C.； J.Med. Chem.，2010，53(10) ,4198-4211)，三乙胺也可作為催化劑(Ottandi，R. ；Maccari, R. ；Ciurleo, R. ；et al.，Bioorg. Med. Chem.，2009，17，1928-1937)。所述采用有機(jī)堿的催化反應(yīng)須首先將氯乙酸成酰氯或酯，而后再和雙取代硫脲衍生物環(huán)合；無(wú)機(jī)堿也可催化該環(huán)合反應(yīng)，如鈉氫或乙酸鈉均可作為催化劑(Pan, B. ；Huang, R. -Ζ. ；Han S. -Q. ；et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2010, 20(8), 2461-2464 ；Hegazi, B. ；Mohamed, H. A. ；Dawood, K. M. ；et al. ,Chem. Pharm. Bull. ,2010,58(4),479-483 ；Sule E. ；Ilknur,D. J. Org. Chem., 2007，72，2494-2450)等，采用無(wú)機(jī)堿催化可直接用氯乙酸和硫脲在乙醇、甲醇等溶劑中回流即可。3.由氯乙酸衍生物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)3. 1將氯乙酸成酯后環(huán)合采用氯乙酸乙酯和硫氰酸鈉反應(yīng)，可得產(chǎn)物，但產(chǎn)物純度和收率均不高(王紹杰， 張星，戚英波·中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2000，10，291-292)。3. 2將氯乙酸成酰胺后環(huán)合該法首先將苯胺和鹵代乙酰氯(溴)反應(yīng)生成氯代乙酰苯胺，再與烷基取代異氰酸酯反應(yīng)，在氫化鈉催化下環(huán)合，形成二取代的噻唑酮衍生物(Bolli，M. H. ；Abele, S.； Binkert, C. ；et al.，J. Med. Chem.，2010，53 (10)，4198—4211)。由氯乙酰胺和KSCN反應(yīng)經(jīng)過(guò)化合和Dimroth重排得2_取代亞氨基噻唑烷酮 (Al-Zaydi, K. M. ；Al-Shamary, A. ；Elnagdi, M. H. J. Chem. Res. ,2006, (6) ,408-411)。運(yùn)用N-氯乙酰-1，2，3，4-四氫異喹啉或N-氯乙酰鄰苯二甲酰亞胺與取代硫脲反應(yīng)也可合成2-芳亞胺基-4-噻唑烷酮類化合物(張大永，向華，徐云根，等，藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2006，41(9)，825-829)。4.由巰基乙酸進(jìn)行環(huán)合以2-巰基丙酸和N，N- 二異丙基碳二亞胺(DIC)為原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)可得產(chǎn)物 (Monforte, P. ；Fenech, G. ；Basile, M. ；et al. , J. Heterocyclic Chem. ,1979,16 (2), 341-345)，但該法所用原料價(jià)格昂貴。5.無(wú)溶劑環(huán)合反應(yīng)將硫脲和N-取代馬來(lái)酰胺在無(wú)溶劑條件下經(jīng)邁克爾型加成得噻唑烷酮衍生物，產(chǎn)率較高，屬于綠色環(huán)保的方法(Shimo, T. ；Matsuda, Y. ；Iwanaga, T. ；etal.， Heterocycles, 2007，71 (5), 1053-1058)，但用該法所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中5-位有取代基，不是未取代的活潑亞甲基，無(wú)法通過(guò)縮合反應(yīng)做進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾。上述合成方法或多或少具有各種缺陷，因而限制了其大規(guī)模工業(yè)化潔凈生產(chǎn)，如所用試劑毒性較大，后處理繁瑣，產(chǎn)物不含亞甲基，無(wú)法進(jìn)一步修飾等(Nekrasov，D. D.； Obukhova, A.S. Chem. Heterocylclic Compd. ,2006,42,1109)?；趯?duì)上述各種合成方法的分析可知，采用無(wú)毒無(wú)害的綠色環(huán)保工藝，有效地合成5位尚未取代的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物，已成為當(dāng)前急待解決的課題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法， 該方法是一種綠色合成方法，工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好純度高。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，包括以下步驟1)以摩爾份數(shù)計(jì)，以水或乙醇作為溶劑，加入1份的硫脲或N，N’ - 二取代硫脲與 1 1.5份的氯乙酸，在40 100°C條件下反應(yīng)1 10小時(shí)；2)硫脲以及熔點(diǎn)低于100°C的N，N’ - 二取代硫脲為反應(yīng)原料時(shí)，可用水為溶劑， 熔點(diǎn)高于100°C的N，N’ - 二取代硫脲為反應(yīng)原料時(shí)，則用乙醇為溶劑。3)以水為溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)完成之后，加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10 12，然后用乙酸乙酯或氯仿進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相之后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用干燥劑去除水分之后，過(guò)濾，回收有機(jī)溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物；以乙醇為溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)完成之后，如有沉淀析出，則沉淀為目標(biāo)產(chǎn)物，冷卻后抽濾，乙醇洗滌濾餅，再用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物；如無(wú)沉淀析出，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯10 1 ；5 1梯度洗脫)，收集主產(chǎn)物點(diǎn)，再經(jīng)重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物。所述的N，N- 二取代硫脲的取代基為烷基、不飽和烯烴基、芳香基團(tuán)、各種取代的芳香基團(tuán)或雜環(huán)基。所述的烷基為甲基、乙基或丙基；不飽和烯烴基為烯丙基；芳香基團(tuán)為苯基、鄰位取代苯基、間位取代苯基、對(duì)位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；雜環(huán)基為噻唑基、 2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。所述的N，N’ - 二取代硫脲為N，N’ - 二乙基硫脲、N，N’ - 二異丙基硫脲、N，N’ - 二正丁基硫脲、N, N’ - 二苯基硫脲、N，N’ - 二(對(duì)甲基苯基)硫脲、N，N’ - 二(對(duì)甲氧基苯基)硫脲、N，N，- 二甲基-3-氯苯基)硫脲、N，N，- 二(間三氟甲基苯基)硫脲、N， N’ - 二(鄰氟苯基)硫脲、N，N’ - 二(間氟苯基)硫脲、N，N’ - 二(對(duì)氟苯基)硫脲。所述的重結(jié)晶是用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1 1 10。所述的以乙醇為溶劑的反應(yīng)，有沉淀析出時(shí)，冷卻后抽濾，然后用乙醇洗滌濾餅，再用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物，乙酸乙酯與石油醚的體積比為 1 1 10。所述的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 1到 5 1的梯度洗脫。所述的以乙醇為溶劑的反應(yīng)，無(wú)沉淀析出時(shí)，經(jīng)硅膠薄層層析展開后，硅膠薄層板上展開后面積最大的點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物；然后用硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶可得目標(biāo)產(chǎn)物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果1、本發(fā)明以水(或乙醇)作為溶劑，而氯乙酸本身既可作為催化劑，同時(shí)也是反應(yīng)底物；巧妙的利用了氯乙酸本身具有一定的酸性，可電離出酸性離子，具有自身催化作用，完全可不依賴于額外的催化劑就可促進(jìn)環(huán)合反應(yīng)，并可避免繁瑣的成酯或成酰胺反應(yīng)等步驟。與現(xiàn)有的合成方法相比，本合成方法不僅可以避免強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(如濃鹽酸和濃硫酸)對(duì)設(shè)備的腐蝕作用，同時(shí)也可避免大量酸性廢液的后處理的繁瑣過(guò)程。本發(fā)明提供的合成方法是一種綠色合成和環(huán)境友好的合成工藝，設(shè)計(jì)思路巧妙， 操作簡(jiǎn)單，使用水或無(wú)毒溶劑乙醇做綠色環(huán)保溶劑，除反應(yīng)原料外，不需要特別添加酸或堿作為催化劑，也克服了利用氯乙酸衍生物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)的缺陷，特別適合于工業(yè)化潔凈生產(chǎn)。2、本發(fā)明所制備的2-亞胺基噻唑烷-4-酮在環(huán)合時(shí)，其噻唑環(huán)的S，N來(lái)自于硫脲或硫脲衍生物，2-位亞胺基來(lái)自于硫脲；而2-亞胺基噻唑烷-4-酮的衍生物在環(huán)合時(shí)，
2-位取代亞胺基來(lái)自于硫脲的N取代衍生物(N-取代硫脲)，而利用N，N’- 二取代硫脲進(jìn)行環(huán)合時(shí)，則相應(yīng)的生成2-位取代亞胺基和3-位取代，其取代基均來(lái)自于N，N’ - 二取代硫脲。 那么，可以通過(guò)預(yù)先合成各種N-單取代硫脲或N，N- 二取代硫脲衍生物，然后通過(guò)本發(fā)明所提供的合成方法，從而使得對(duì)2-取代亞胺基、3-位取代的官能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造具有很好的多樣性。由于通過(guò)改變N，N’ - 二取代硫脲衍生物的取代基的類型，可以有效的改變噻唑環(huán)上2-和3-位的取代基，通過(guò)本發(fā)明所提供的有效方法可以構(gòu)建設(shè)計(jì)并合成多種的2-亞胺基噻唑烷-4-酮衍生物，用于新藥研發(fā)和篩選。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。本發(fā)明將氯乙酸、各種硫脲或其衍生物和水(或乙醇)混合均與后，于冰浴條件下反應(yīng)完畢后，分離純化目標(biāo)產(chǎn)物即可。所合成的化合物其結(jié)構(gòu)式可以表示為
R
義τ ROw1nY=N R = H，Me, Et, i_Pr，η-Pr, n_Bu，t_Bu，Phenyl, Toyl, etc.
Ls其中 R 為-H，Me, Et, i_Pr，n_Pr，n_Bu，i_Bu，tert-Bu，-CH2CH = CH2，-CH2CH2N(CH3)2, Ph, 4-CH3_Ph，4-CH30_Ph，3-Cl-2_CH3-Ph，3_CF3_Ph，2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph中的一種。目標(biāo)化合物的合成路線通式如下
1R
R、人 zRH2O or EtOHiT
NN+ CICH2COOH ---— (WNwN
H H2RefluxRR = Et, n-Bu, i-Pr, Ph，4-CH3_Ph，4-CH30_Ph，3-Cl-2_CH3-Ph，3_CF3_Ph，2_F_Ph，
3-F-Ph,4-F-Ph下面給出具體的化合物及其合成的實(shí)施例實(shí)施例1 :2-亞胺基噻唑烷-4-酮鹽酸鹽(1)的合成
權(quán)利要求
1.一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟1)以摩爾份數(shù)計(jì)，以水或乙醇作為溶劑，加入1份的硫脲或N，N’- 二取代硫脲與1 1. 5份的氯乙酸，充分?jǐn)嚢瑁耆芙庵?，?0 100°C條件下回流反應(yīng)1 10小時(shí)；硫脲以及熔點(diǎn)低于100°C的N，N’_ 二取代硫脲為反應(yīng)原料時(shí)，用水作為溶劑；熔點(diǎn)高于 100°C的N，N’ - 二取代硫脲為反應(yīng)原料時(shí)，用乙醇作為溶劑；2)若以作水為溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)完成之后，調(diào)節(jié)pH至10 12，然后用乙酸乙酯或氯仿萃取，收集有機(jī)相之后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用干燥劑去除水分之后，過(guò)濾，回收有機(jī)溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物；3)若以乙醇為溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)完成之后，如有沉淀析出，則沉淀為目標(biāo)產(chǎn)物，冷卻后抽濾，再經(jīng)重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物；如無(wú)沉淀析出，經(jīng)硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物；所得目標(biāo)產(chǎn)物即為2-亞胺基噻唑烷-4-酮或2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮。
2.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的N，N’ - 二取代硫脲的取代基為烷基、不飽和烯烴基、芳香基團(tuán)、取代的芳香烴基、或雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求2所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的烷基為甲基、乙基或丙基；不飽和烯烴基為烯丙基；芳香基團(tuán)為苯基、鄰位取代苯基、間位取代苯基、對(duì)位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；雜環(huán)基為噻唑基、2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。
4.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的N，N’ - 二取代硫脲為N，N’ - 二乙基硫脲、N，N’ - 二異丙基硫脲、N，N’ - 二正丁基硫脲、N, N’ - 二苯基硫脲、N，N’ - 二(對(duì)甲基苯基)硫脲、N，N’ - 二(對(duì)甲氧基苯基)硫脲、 N，N，- 二甲基-3-氯苯基)硫脲、N，N，- 二(間三氟甲基苯基)硫脲、N，N，- 二(鄰氟苯基)硫脲、1，3_ 二(間氟苯基)硫脲或N，N’ - 二(對(duì)氟苯基)硫脲。
5.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的重結(jié)晶是用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，乙酸乙酯與石油醚的體積比為 1 1 10。
6.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 以乙醇為溶劑的反應(yīng)，有沉淀析出時(shí)，冷卻后抽濾，然后用乙醇洗滌濾餅，再用乙酸乙酯/ 石油醚混合溶劑重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1 1 10。
7.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 1到5 1的梯度洗脫。
8.如權(quán)利要求1所述的2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于， 所述的以乙醇為溶劑的反應(yīng)，無(wú)沉淀析出時(shí)，經(jīng)硅膠薄層層析展開后，硅膠薄層板上展開后面積最大的點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物；然后用硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶可得目標(biāo)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-亞胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法，以摩爾份數(shù)計(jì)，以水或乙醇為溶劑，1份的硫脲或N，N’-二取代硫脲，1～1.5份的氯乙酸為反應(yīng)原料，在40～100℃條件下反應(yīng)1～10小時(shí)；反應(yīng)后得2-亞胺基噻唑烷-4-酮或其各種衍生物。本發(fā)明以水或乙醇作為溶劑，氯乙酸本身既是反應(yīng)底物，同時(shí)也是反應(yīng)催化劑；巧妙地利用了氯乙酸本身具有的酸性自催化反應(yīng)的進(jìn)行，不依賴于額外的催化劑即可以較高的反應(yīng)產(chǎn)率(32.5％-86.4％)環(huán)合形成噻唑雜環(huán)，并可避免采用繁瑣的成酯或成酰胺反應(yīng)將氯乙酸衍生化以及反應(yīng)后所得廢酸的后處理過(guò)程。本發(fā)明提供的合成方法是一種綠色合成和環(huán)境友好的合成工藝，設(shè)計(jì)思路巧妙，操作簡(jiǎn)單，特別適合于工業(yè)化潔凈生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/54GK102276548SQ20111016014
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月15日
發(fā)明者唐榮華, 孟歌, 師建華, 董夢(mèng)舒, 許彥紅, 鄭美林, 高揚(yáng) 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)