專利名稱：氟氯西林鈉無定形和三種多晶型物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟氯西林鈉無定形和三種多晶型物的制備方法。
背景技術(shù)：
氟氯西林鈉[化學(xué)名稱OS，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基_1，2_惡唑-4-甲酰]氨基]_3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽]已知為一種半合成青霉素類抗菌藥。同種藥物采用不同的溶劑，結(jié)晶工藝結(jié)晶使生成的晶體具有不同的空間結(jié)構(gòu)，我們稱之為藥物多晶現(xiàn)象。藥物多晶一般認為有四種類型 構(gòu)象多晶型、構(gòu)型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶體中分子在晶格空間的排列不同形成的晶體稱為構(gòu)象多晶型，多數(shù)藥物的晶型均屬此類。晶體中的原子在分子中的位置不同形成的晶體稱為構(gòu)型多晶型。藥物在不同的溶劑中結(jié)晶時，形成不同顏色的晶體，這是由于晶型不同，光學(xué)性質(zhì)亦不同，從而產(chǎn)生了不同的顏色，這種晶體稱為色多晶型。藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型，亦稱為溶劑加成物。 已知許多有機化合物一般都有多晶型物，這取決于重結(jié)晶溶劑的種類，重結(jié)晶溫度，壓力等因素的差異。氟氯西林鈉原料藥經(jīng)分析是有無定形和未知晶型的混合物，溶解性質(zhì)不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供氟氯西林鈉無定形和三種多晶型物的制備方法。一、氟氯西林鈉晶型I-III和無定形的制備方法為將氟氯西林鈉原料藥l_2g溶于10_20mL有機溶劑中，磁力攪拌，在50_55°C條件下加熱0. 5h后趁熱過濾，收集濾液，室溫冷卻析晶，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥， 干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中；所述的有機溶劑為異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氫呋喃中的一種。二、氟氯西林鈉晶型I-III和無定形的特征為1、氟氯西林鈉晶型I的特征在差示掃描量熱分析曲線中，60°C存在吸熱峰；在約65°C有放熱峰；在165°C有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 19. 3375°有最強衍射峰(I/IQ = 100)，在2 θ = 6. 799 ；15. 0499 ；21. 1936°處也有較強衍射峰；在紅外光譜中大約 783 ；901 ；1250 ； 1340 ；1500 ； 1600 ；1770 ；2980 ；3370 ；3520cm-1 有特征吸收。2、氟氯西林鈉晶型II的特征在差示掃描量熱分析曲線中，40°C和100°C存在吸熱峰；在約65°C有放熱峰；在 145°C和165°C有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射線粉末衍射中，在2 θ =8. 9858°有最強衍射峰(I/IQ = 100)；在紅外光譜中大約785 ；899 ；1330 ； 1400 ；1510 ； 1600 ； 1670 ；1770 ；3370cm-1 有特征吸收。3、氟氯西林鈉晶型III的特征
在差示掃描量熱分析曲線中，65°C存在吸熱峰；在約150°C有放熱峰；在170°C和 190°C有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰；在230°C有分解峰；在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 6. 4951° 有最強衍射峰(1/1。= 100)；在紅外光譜中大約 781 ；899 ；1250 ；1330 ；1410 ； 1500 ；1610 ； 1660 ；1770 ；3370 ；3510cm-1 有特征吸收。4、氟氯西林鈉無定形的特征在差示掃描量熱分析曲線中，25°C存在吸熱峰；在約150°C有放熱峰；在180°C有熔化峰；在220°C有分解峰；在X-射線粉末衍射中沒有晶體衍射峰，在2 θ = 10-30°處存在無定形特征饅頭峰；在紅外光譜中大約787 ；899 ；1250 ； 1400 ； 1450 ；1510 ； 1600 ；1660 ； 1740 ；3400cm"1有特征吸收。本發(fā)明制備的無定形和三種多晶型氟氯西林鈉在中性環(huán)境(pH = 6. 8)中均具有較高的溶解度，因而顯示較高的生物利用度。


圖1為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型I的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖中在DSC曲線中顯示60°C存在吸熱峰，在約65°C有放熱峰及在165°C有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰，在210°C有分解峰。在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 19.3375°有最強衍射峰(I/IQ = 100)，在2 θ = 6. 799 ；15. 0499 ；21. 1936°處也有較強衍射峰，這明顯區(qū)別于晶型II，III和無定形。圖2為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型II的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖中在DSC曲線中顯示40、100°C存在吸熱峰，在約65°C有放熱峰及在145、 165°C有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰，在210°C有分解峰。在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 8. 9858° 有最強衍射峰(1/%= 100)，這明顯區(qū)別于晶型I，III和無定形，圖3為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型III的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖中在DSC曲線中顯示65°C存在吸熱峰在約150°C有放熱峰及在170°C和190°C 有晶型轉(zhuǎn)變和熔化峰，在230°C有分解峰。在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 6.4951°有最強衍射峰(Ι/Ιο= 100)，這明顯區(qū)別于晶型I，II和無定形，圖4為本發(fā)明氟氯西林鈉無定形的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。圖中在DSC曲線中顯示25°C存在吸熱峰，在約150°C有放熱峰及在180°C有熔化峰，在220°C有分解峰。在X-射線粉末衍射中，在2 θ = 10-30°處存在無定形特征饅頭峰， 這明顯區(qū)別于晶型I，II和III。圖5為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型I的X-射線粉末衍射圖。圖中紅外光譜顯示，3090，CnT1有苯環(huán)上=C-H伸縮振動，1460、1500、1600CHT1存在苯環(huán)骨架振動，984cm 1為三取代苯環(huán)上C-H面內(nèi)彎曲振動，在783,847cm-1處有苯環(huán)上三個相鄰=C-H面外彎曲振動，3520cm—1分子內(nèi)、分子間氫鍵O-H伸縮振動，3370cnTlN-H伸縮振動，2980CHT1處為CH3的C-H不對稱伸縮振動，1770cm"1為β內(nèi)酰胺環(huán)上羰基C = O伸縮振動，1660cm-1的強吸收為共軛C = O的伸縮振動及與C = C伸縮振動混合峰，ieOOcnT1是苯環(huán)骨架振動與C = N伸縮振動藕合峰藕合峰，1410cm—1氫化噻唑環(huán)上-CH3，不對稱彎曲振動，1340cm-1的較強吸收是C-C骨架振動和噻肟環(huán)環(huán)上-CH3的C-H不對稱彎曲振動耦合峰， 1250CHT1為噻肟環(huán)C-O伸縮振動，ΘΟΙοπΓ1為噻肟環(huán)上N-O伸縮振動。
圖6為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型II的X-射線粉末衍射圖。圖中紅外光譜顯示，1450,1510,1600011-1存在苯環(huán)骨架振動，987CHT1為三取代苯環(huán)上C-H面內(nèi)彎曲振動，在785、841 cm—1處有苯環(huán)上三個相鄰=C-H面外彎曲振動， 3370cnTlN-H伸縮振動，2970CHT1處為CH3的C-H不對稱伸縮振動，1770cm"1為β內(nèi)酰胺環(huán)上羰基C = O伸縮振動，1670cm-1的強吸收為共軛C = O的伸縮振動及與C = C伸縮振動混合峰，ieOOcnT1是苯環(huán)骨架振動與C = N伸縮振動藕合峰，HOOcnT1氫化噻唑環(huán)上-CH3的 CH不對稱彎曲振動，1330CHT1的較強吸收是C-C骨架振動和噻肟環(huán)環(huán)上-CH3的C-H不對稱彎曲振動耦合峰，899cm—1為噻肟環(huán)上N-O伸縮振動。圖7為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型III的X-射線粉末衍射圖。圖中紅外光譜顯示，1450U500U610CIH"1存在苯環(huán)骨架振動，995CHT1為三取代苯環(huán)上C-H面內(nèi)彎曲振動，在781CHT1處有苯環(huán)上三個相鄰=C-H面外彎曲振動，35IOcnT1分子內(nèi)、分子間氫鍵O-H伸縮振動，3370cnTlN-H變伸縮振動，2970CHT1處為CH3的C-H伸縮振動， 1770cm-1為β內(nèi)酰胺環(huán)上羰基C = O伸縮振動，1660^1的強吸收為共軛C = O的伸縮振動及與C = C伸縮振動混合峰，1610cm-1是苯環(huán)骨架振動與C = N伸縮振動藕合峰，HlOcnT1 氫化噻唑環(huán)上-CH3的CH不對稱彎曲振動，1330cm-1的較強吸收是C-C骨架振動和噻肟環(huán)環(huán)上-CH3的C-H不對稱彎曲振動耦合峰，1250cm"1為為噻肟環(huán)C-O伸縮振動899(31^1為噻肟環(huán)上N-O伸縮振動。圖8為本發(fā)明氟氯西林鈉無定形的X-射線粉末衍射圖。圖中紅外光譜顯示，1450U510U600CIH"1存在苯環(huán)骨架振動，978CHT1為三取代苯環(huán)上C-H面內(nèi)彎曲振動，在787CHT1處有苯環(huán)上三個相鄰=C-H面外彎曲振動，3400cnTlN-H 變伸縮振動，1770cm-1為β內(nèi)酰胺環(huán)上羰基C = O伸縮振動，1660^1的強吸收為共軛C = 0的伸縮振動及與C = C伸縮振動混合峰，1600cm—1是苯環(huán)骨架振動與C = N伸縮振動藕合峰，1450cm"1是苯環(huán)骨架振動和-CH3對稱彎曲振動耦合峰，1250cm"1為為噻肟環(huán)C-O伸縮振動；899CHT1為噻肟環(huán)上N-O伸縮振動。圖9為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型I的紅外吸收光譜。圖中根據(jù)TG曲線圖數(shù)據(jù)計算，本發(fā)明氟氯西林鈉晶型I含有1分子的結(jié)合水，吸附水和結(jié)晶水分分別占總質(zhì)量的0. 53%和3. 34%，210°C左右發(fā)生分解圖10為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型II的紅外吸收光譜。圖中根據(jù)TG曲線圖數(shù)據(jù)計算，本發(fā)明氟氯西林鈉晶型II含有1分子的結(jié)合水， 吸附水和結(jié)晶水分分別占總質(zhì)量的1. 21%和3. 31%，230°C左右發(fā)生分解。圖11為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型III的紅外吸收光譜。圖中根據(jù)TG曲線圖數(shù)據(jù)計算，本發(fā)明氟氯西林鈉晶型III含有1分子的結(jié)合水， 吸附水和結(jié)晶水分分別占總質(zhì)量的0. 51%和3. 14%，220°C左右發(fā)生分解。圖12為本發(fā)明氟氯西林鈉無定形的紅外吸收光譜。圖中根據(jù)TG曲線圖數(shù)據(jù)計算，本發(fā)明氟氯西林鈉無定形不含結(jié)合水，吸附水占總質(zhì)量的3. 89%，220°C左右發(fā)生分解。圖13為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型I的熱重-微商熱重(TG-DTG)曲線。圖14為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型II的熱重-微商熱重(TG-DTG)曲線。圖15為本發(fā)明氟氯西林鈉晶型III的熱重-微商熱重(TG-DTG)曲線。
圖16為本發(fā)明氟氯西林鈉無定形的熱重-微商熱重(TG-DTG)曲線。圖中根據(jù)TG曲線和數(shù)據(jù)計算所示，氟氯西林鈉晶型I-III含有一份子結(jié)合水，無定形不合結(jié)合水。在純水中，無定形和晶型III具有較高的溶解度。35°C時各晶型的溶解度分別為(g/kg 水)晶型 I 542.8 ;晶型 II 462. 406;晶型 III 934. 864 ；無定形 965. 021。 無定形和晶型III幾乎是晶型I和II的兩倍。圖17為本發(fā)明氟氯西林鈉各晶型的溶解特性。
具體實施例方式實施例1 一、制備氟氯西林鈉晶型I :在50mL三口燒瓶中加入1. Og氟氯西林鈉原料藥和17mL異丙醇，磁力攪拌，攪拌速度20r/min。在50_55°C條件下加熱0. 5h后趁熱過濾，收集濾液，室溫冷卻析晶，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中。二、氟氯西林鈉晶型I的確認1.紫外分光光度法采用pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液配置lg/L的氟氯西林鈉標準品和氟氯西林鈉晶型I溶液，石英比色皿，PH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液作空白試劑。操作條件檢測器UV-2450紫外分光光度計結(jié)果，如實施例1所述獲得的氟氯西林鈉晶型I與標準品的出峰位置一致。2.紅外光譜法采用KBr壓片處理測試樣品，瑪瑙研皿研磨，12kPa壓片壓力。操作條件檢測器ShimadzuFTIR-8400型紅外光譜儀結(jié)果與2009版歐洲藥典對比，2000-400(^-1范圍內(nèi)主要出峰位置差別不大，部分
峰的強度有差異，這與晶型和所用儀器有關(guān)。氟氯西林鈉晶型I的儀器分析(DSC曲線、X-射線粉末衍射和紅外光譜)用DSC 曲線(NETZSCH, DSC204 型)、X-射線粉末衍射(Shimadzu, Xpert PRO 型) 和紅外光譜(Shimadzu, FTIR-8400型)分析的氟氯西林鈉晶型I。結(jié)果示于圖1、5、9中。三、氟氯西林鈉晶型I水分測定采用熱重分析儀(NETZSCH，STA-449)測試了氟氯西林鈉晶型I的結(jié)晶水含量。結(jié)果用該儀器測得結(jié)合水含量3. 34%，吸附水含量0. 53%。以氟氯西林鈉的相對分子質(zhì)量475. 87，水的相對分子質(zhì)量18為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)氟氯西林鈉晶型I含有一分子結(jié)合水。四、氟氯西林鈉晶型I的溶解度測定采用靜態(tài)法測試氟氯西林鈉晶型I在純水中的溶解度，所先采用標準品繪制標準曲線，得到標準曲線方程y = 6. 1301X-0. 8546,r = 0. 9989，再配置不同溫度下氟氯西林鈉晶型I的飽和溶液，在處測量吸光度，代入標準曲線方程求得氟氯西林鈉晶型I在不同溫度下的溶解度。操作條件
水二次蒸餾 檢測器UV-2450紫外分光光度計溶液溫度20、25、30、35、40°C結(jié)果，氟氯西林鈉晶型I在純水中的溶解度隨著溫度的升高而增大，詳細內(nèi)容見圖17。實施例2 一、制備氟氯西林鈉晶型II 在50mL三口燒瓶中加入2. Og氟氯西林鈉原料藥和20mL乙醇，磁力攪拌，攪拌速度20r/min。在沸騰條件下加熱0. 5h后，趁熱過濾，緩慢冷卻析晶，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中。二、氟氯西林鈉晶型II的確認1.紫外分光光度法采用pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液配置lg/L的氟氯西林鈉標準品和氟氯西林鈉晶型II溶液，石英比色皿，PH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液作空白試劑。操作條件檢測器UV-2450紫外分光光度計結(jié)果，如實施例6所述獲得的氟氯西林鈉晶型II與標準品的出峰位置一致。2.紅外光譜法采用KBr壓片處理測試樣品，瑪瑙研皿研磨，12kPa壓片壓力。操作條件檢測器ShimadzuFTIR-8400型紅外光譜儀結(jié)果與2009版歐洲藥典對比，2000-400(^-1范圍內(nèi)主要出峰位置差別不大，部分
峰的強度有差異，這與晶型和所用儀器有關(guān)。氟氯西林鈉晶型II的儀器分析(DSC曲線、X-射線粉末衍射和紅外光譜)用DSC 曲線(NETZSCH, DSC204 型)、X-射線粉末衍射(Shimadzu, Xpert PRO 型) 和紅外光譜(Shimadzu，F(xiàn)TIR-8400型)分析如實施例6所示的氟氯西林鈉晶型II。結(jié)果示于圖2、6、10中。三、氟氯西林鈉晶型II水分測定采用熱重分析儀(NETZSCH，STA-449)測試了氟氯西林鈉晶型II的結(jié)晶水含量。結(jié)果用該儀器測得結(jié)合水含量3. 31%，吸附水含量1. 21%。以氟氯西林鈉的相對分子質(zhì)量475. 87，水的相對分子質(zhì)量18為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)氟氯西林鈉晶型II含有一分子結(jié)合水。四、氟氯西林鈉晶型II的溶解度測定采用靜態(tài)法測試氟氯西林鈉晶型II在純水中的溶解度，所先采用標準品繪制標準曲線，得到標準曲線方程y = 6. 1301X-0. 8546,r = 0. 9989，再配置不同溫度下氟氯西林鈉晶型II的飽和溶液，在處測量吸光度，代入標準曲線方程求得氟氯西林鈉晶型II 在不同溫度下的溶解度。操作條件水二次蒸餾
檢測器UV-2450紫外分光光度計溶液溫度20、25、30、35、40°C結(jié)果，氟氯西林鈉晶型II在純水中的溶解度隨著溫度的升高而增大，詳細內(nèi)容見圖17。實施例3:一、制備氟氯西林鈉晶型III 在50mL三口燒瓶中加入1. Og氟氯西林鈉原料藥和13mL丙酮，磁力攪拌，攪拌速度20r/min。在沸騰條件下加熱0.證后，趁熱過濾，較低溫度冷卻析晶(5_15°C )，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中。二、氟氯西林鈉晶型III的確認1.紫外分光光度法采用pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液配置lg/L的氟氯西林鈉標準品和氟氯西林鈉晶型III溶液，石英比色皿，PH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液作空白試劑。操作條件檢測器UV-2450紫外分光光度計結(jié)果，如實施例11所述獲得的氟氯西林鈉晶型III與標準品的出峰位置一致。2.紅外光譜法采用KBr壓片處理測試樣品，瑪瑙研皿研磨，12kPa壓片壓力。操作條件檢測器ShimadzuFTIR-8400型紅外光譜儀結(jié)果與2009版歐洲藥典對比，2000-400(31^1范圍內(nèi)主要出峰位置差別不大，部分
峰的強度有差異，這與晶型和所用儀器有關(guān)。氟氯西林鈉晶型III的儀器分析(DSC曲線、X-射線粉末衍射和紅外光譜)用DSC 曲線(NETZSCH, DSC204 型)、X-射線粉末衍射(Shimadzu, Xpert PRO 型) 和紅外光譜(Shimadzu，F(xiàn)TIR-8400型)分析氟氯西林鈉晶型III。結(jié)果示于圖3、7、11中。三、氟氯西林鈉晶型III水分測定采用熱重分析儀(NETZSCH，STA-449)測試了氟氯西林鈉晶型III的結(jié)晶水含量
結(jié)果用該儀器測得結(jié)合水含量3. 14%，吸附水含量0. 51%。以氟氯西林鈉的相對分子質(zhì)量475. 87，水的相對分子質(zhì)量18為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)氟氯西林鈉晶型III含有一分子結(jié)合水。四、氟氯西林鈉晶型III的溶解度測定采用靜態(tài)法測試氟氯西林鈉晶型III在純水中的溶解度，所先采用標準品繪制標準曲線，得到標準曲線方程y = 6. 1301X-0. 8546,r = 0. 9989，再配置不同溫度下氟氯西林鈉晶型III的飽和溶液，在處測量吸光度，代入標準曲線方程求得氟氯西林鈉晶型 III在不同溫度下的溶解度。操作條件水二次蒸餾檢測器UV-2450紫外分光光度計溶液溫度20、25、30、35、40°C
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結(jié)果，氟氯西林鈉晶型III在純水中的溶解度隨著溫度的升高而增大，詳細內(nèi)容見圖17。實施例4:一、制備氟氯西林鈉無定形在50mL三口燒瓶中加入1. Og氟氯西林鈉原料藥和17mL甲醇(或6mL四氫呋喃)， 磁力攪拌，攪拌速度20r/min。在沸騰條件下加熱0.證后趁熱過濾，室溫冷卻析晶或使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶劑，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中。二、氟氯西林鈉無定形的確認1.紫外分光光度法采用pH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液配置lg/L的氟氯西林鈉標準品和氟氯西林鈉無定形溶液，石英比色皿，PH = 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液作空白試劑。操作條件檢測器UV-2450紫外分光光度計結(jié)果，氟氯西林鈉無定形與標準品的出峰位置一致。2.紅外光譜法采用KBr壓片處理測試樣品，瑪瑙研皿研磨，12kPa壓片壓力。操作條件檢測器ShimadzuFTIR-8400型紅外光譜儀結(jié)果與2009版歐洲藥典對比，2000-400(31^1范圍內(nèi)主要出峰位置差別不大，部分
峰的強度有差異，這與晶型和所用儀器有關(guān)。氟氯西林鈉無定形的儀器分析(DSC曲線、X-射線粉末衍射和紅外光譜)用DSC 曲線(NETZSCH, DSC204 型)、X-射線粉末衍射(Shimadzu, Xpert PRO 型) 和紅外光譜(Shimadzu, FTIR-8400型)分析氟氯西林鈉無定形。結(jié)果示于圖4、8、12中。三、氟氯西林鈉無定形水分測定采用熱重分析儀(NETZSCH，STA-449)測試了如實施例11所示的氟氯西林鈉無定形的結(jié)晶水含量。結(jié)果用該儀器測得結(jié)合水含量0%，吸附水含量3. 89%。以氟氯西林鈉的相對分子質(zhì)量475. 87，水的相對分子質(zhì)量18為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)氟氯西林鈉無定形不含結(jié)合水。四、氟氯西林鈉無定形的溶解度測定采用靜態(tài)法測試氟氯西林鈉無定形在純水中的溶解度，所先采用標準品繪制標準曲線，得到標準曲線方程y = 6. 1301X-0. 8546,r = 0. 9989，再配置不同溫度下氟氯西林鈉無定形的飽和溶液，在觀611111處測量吸光度，代入標準曲線方程求得氟氯西林鈉無定形在不同溫度下的溶解度。操作條件水二次蒸餾檢測器UV-2450紫外分光光度計溶液溫度20、25、30、35、40°C結(jié)果，氟氯西林鈉無定形在純水中的溶解度隨著溫度的升高而增大，詳細內(nèi)容見圖17。 各晶型溶解度對比發(fā)現(xiàn)，在37°C時晶型III溶解度最高，無定形緊隨其后，二者的溶解度遠遠優(yōu)于晶型I和II，具有較好的生物利用度?？梢圆捎脽o定形和晶型III來生產(chǎn)注射藥劑。
權(quán)利要求
1. 一種氟氯西林鈉無定形和三種多晶型物的制備方法，其特征在于步驟為 將氟氯西林鈉原料藥l_2g溶于10-20mL有機溶劑中，磁力攪拌，在50-55°C條件下加熱0. 5h后趁熱過濾，收集濾液，室溫冷卻析晶，待晶體析出后收集晶體并50°C恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中；所述的有機溶劑為異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氫呋喃中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟氯西林鈉無定形和三種多晶型物的制備方法。將氟氯西林鈉原料藥1-2g溶于10-20mL有機溶劑中，磁力攪拌，在50-55℃條件下加熱0.5h后趁熱過濾，收集濾液，室溫冷卻析晶，待晶體析出后收集晶體并50℃恒溫干燥，干燥12小時后常溫密封保存在干燥器中；所述的有機溶劑為異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氫呋喃中的一種。本發(fā)明制備的無定形和三種多晶型氟氯西林鈉在中性環(huán)境(pH＝6.8)中均具有較高的溶解度，因而顯示較高的生物利用度。
文檔編號C07D499/18GK102285998SQ20111016501
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者劉崢, 周肖寅, 王苗苗 申請人:桂林理工大學(xué)