專(zhuān)利名稱(chēng)：依澤替米貝的制備方法和其的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于對(duì)-氟苯乙酮的[釕-R3R4NSO2-I, 2- 二胺]催化的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)移氫化制備1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3- (4-氟苯基)-3 (S)-羥丙基]-4 (S) - (4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的改進(jìn)方法。所述中間體可以快速并且成本有效的方式以高產(chǎn)率和純度獲得。
背景技術(shù)：
高膽固醇血癥和高血或血漿膽固醇是中等富裕國(guó)家中的常見(jiàn)疾病。高膽固醇血癥牽涉到動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞，并且是可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈和動(dòng)脈疾病的幾種條件的一種。危險(xiǎn)群體包括超重者、吸煙者、不良飲食的那些(例如富含飽和脂肪的一類(lèi))、缺乏鍛煉并且遭受壓力的那些。對(duì)于這些危險(xiǎn)個(gè)體以及被測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)具有過(guò)度高的血漿膽固醇含量的那些，已經(jīng)提出了各種治療例如改變飲食和習(xí)慣、增加鍛煉等。然而，這些治療不總是易于堅(jiān)持并且因此存在對(duì)在降低血漿膽固醇含量中有效的醫(yī)藥治療的持續(xù)需要。抑制素(例如氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、羅蘇伐他汀)，并且特別是辛伐他汀被普遍用于治療或預(yù)防個(gè)體中的高膽固醇含量。還建議使用相對(duì)于降低血膽固醇含量具有不同作用方式的其他化合物。在它們當(dāng)中有公知的藥物依澤替米貝-一類(lèi)選擇性抑制膽固醇和相關(guān)的植物留醇的腸內(nèi)吸收的降低油脂的化合物。具有化學(xué)名稱(chēng)1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3- (4_氟苯基)_3 (S)-羥丙基]_4 (S) - (4_羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮并且由結(jié)構(gòu)式(Ia)確定的依澤替米貝披露于EP0720599中。
權(quán)利要求
1.一種制備由以下通式表示的化合物的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中R選自四氫-2H-吡喃基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-氯芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和芐基。
3.權(quán)利要求1-2的方法，其中溶劑選自THF、二氯甲烷和其的混合物。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其中堿選自三乙胺和N-乙基二異丙胺。
5.一種制備由以下通式表示的化合物的方法，
6.權(quán)利要求5的方法，其中R選自四氧-2H-吡喃基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-氯芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和芐基。
7.權(quán)利要求5-6的方法，其中溶劑選自水、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和其的任意混合物。
8.權(quán)利要求5-7的方法，其中用于酸的活化劑選自2-氯-和2-溴-1-甲基吡啶鐺碘化物、[雙O-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫、S-(l-環(huán)氧-2-吡啶基)-1，3_ 二甲基丙烯脲鐺四氟硼酸鹽、S-(l-環(huán)氧-2-吡啶基)_1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽、2-氯-4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪，和4- ，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鐺氯化物。
9.權(quán)利要求5-8的方法，其中堿選自叔胺，該叔胺選自三乙胺、二乙基丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基嗎啉。
10.一種制備由以下通式表示的化合物的方法，
11.權(quán)利要求10的方法，其中R選自四氫-2H-吡喃基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-氯芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和芐基。
12.權(quán)利要求10-11的方法，其中溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
13.權(quán)利要求10-12的方法，其中有機(jī)金屬試劑選自三甲基鋁、三乙基鋁、二甲基氯化鋁、二乙基氯化鋁、異丙基氯化鎂或正丁基鋰。
14.一種下式的化合物
15. 一種下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備依澤替米貝的方法，并且特別涉及用于其合成的新中間體和制備該中間體的改進(jìn)方法。所述中間體可以快速并且成本有效的方式以高產(chǎn)率和純度獲得。本發(fā)明還涉及新的依澤替米貝結(jié)晶形式。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102285906SQ201110171600
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月24日
發(fā)明者安東·斯蒂馬奇, 安德烈·加特納, 普里莫斯·班尼克, 格雷戈里·賽邁克, 洛克·祖佩特, 米哈·普萊夫尼克, 米歇爾·史蒂芬, 艾倫·卡爾杰吉克, 芭芭拉·莫豪爾, 莫杰卡·貝維克, 達(dá)沃·凱迪麥特, 韋斯納·卡洛斯?fàn)柦? 馬捷·斯姆爾克里 申請(qǐng)人:克爾克公司