專利名稱：一種泰妥拉唑的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泰妥拉唑的新制備方法。
背景技術(shù)：
泰妥拉唑是一種新型胃H+/K+-ATP酶抑制劑(質(zhì)子泵抑制劑PPI)，化學(xué)名稱為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?咪唑并W，5-b] 吡啶，可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病。該藥由日本東京田邊公司、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合開發(fā)。與同類型的其它品種相比，其抑制H+/K+-ATP酶的活性更強(qiáng)，對(duì)各種試驗(yàn)潰瘍均有效，且穩(wěn)定性較其它質(zhì)子泵抑制劑顯著提高。美國(guó)發(fā)明專利US4808596《hidazo [4，5_b] pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing same))公開的泰妥拉唑的合成方法見(jiàn)下式
權(quán)利要求
1.一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟1)2-[2-(3，5_二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4,5-b]吡啶的制備向反應(yīng)瓶中加入2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶、無(wú)機(jī)堿和水，攪拌溶解，于常溫、l-2h內(nèi)滴加入質(zhì)量百分濃度為20-25%的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽水溶液，滴完常溫反應(yīng)2-4h，反應(yīng)完畢，過(guò)濾、洗滌、干燥得到2-[2_ (3，5- 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b]吡啶，其中所述2-巰基-5-甲氧基咪 R^-[4, 5-b]吡啶與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1 2-3，2-巰基-5-甲氧基咪唑- ，5_b]吡啶與水的重量比為1 8-12，2-巰基-5-甲氧基咪唑，5-b]吡啶與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1 0. 90-1. 5 ；2)泰妥拉唑鹽的制備向反應(yīng)瓶中加入步驟1得到的所述2-[2-(3，5_二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b]吡啶、二氯甲烷、甲醇，攪拌使之溶解， 降溫至-10--20°C，滴加入質(zhì)量百分濃度為3-6%的間氯過(guò)氧苯甲酸-二氯甲烷溶液，滴加過(guò)程反應(yīng)溫度控制在-10--20°C，滴加時(shí)間2- ;滴加完畢，控制溫度在-10--20°C，反應(yīng)30-40min ；反應(yīng)完畢，于10-20°C、滴加質(zhì)量百分濃度為10_20 %的無(wú)機(jī)堿水溶液，滴畢，保溫?cái)嚢鑜_2h，保溫畢，過(guò)濾、洗滌、干燥得到泰妥拉唑鹽，其中所述2-[2-(3，5_ 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b]吡啶與二氯甲烷的重量比為 1 10-20，2-[2-(3，5_ 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b] 吡啶與甲醇的重量比為1 0.5-2，2-[2-(3，5_ 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b]吡啶與間氯過(guò)氧苯甲酸的重量比為1 0.5-0.6，2-[2-(3，5_ 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并W，5-b]吡啶與無(wú)機(jī)堿的重量比為 1 0. 5-1 ；3)泰妥拉唑的制備制備向反應(yīng)瓶中加入步驟2得到的所述泰妥拉唑鹽、親水性溶媒和水，降溫至0-10°C，l_2h內(nèi)滴加入l-6mol/L鹽酸調(diào)pH至7. 0-8. 0，過(guò)濾、洗滌、干燥得到泰妥拉唑，其中所述泰妥拉唑鹽、親水溶媒、水的重量比為1 2-3 4-6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述步驟1中的過(guò)濾、洗滌、干燥操作為過(guò)濾完畢，依次用水、乙醇洗滌得到濕粉；濕粉真空干燥，控制干燥溫度50-60°C、真空度0. 07-0. IMpa,干燥至恒重，得2-[2- (3，5- 二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4,5-b]吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述步驟2中的過(guò)濾、洗滌、干燥操作為過(guò)濾完畢，用丙酮洗滌濾餅得到濕粉；濕粉于30-40°C真空干燥至恒重，得泰妥拉唑鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述步驟3中的過(guò)濾、洗滌、干燥操作為過(guò)濾完畢，濾餅用水、丙酮洗滌得到濕粉，濕粉于30-40°C真空干燥至恒重，得泰妥拉唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泰妥拉唑的新制備方法，其特征在于所述親水溶媒為丙酮、乙醇、甲醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種泰妥拉唑的新制備方法，其采用2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在無(wú)機(jī)堿作用下，以水為反應(yīng)溶劑，與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)得2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，所述得到的化合物與間氯過(guò)氧苯甲酸發(fā)生氧化反應(yīng)得泰妥拉唑鹽，泰妥拉唑鹽加至親水溶媒溶液中，用稀鹽酸調(diào)pH至7.0-8.0，過(guò)濾、洗滌、干燥得泰妥拉唑。本發(fā)明縮合反應(yīng)采用水代替乙醇或甲醇作為反應(yīng)溶劑，減少了蒸餾回收溶劑、氯仿萃取、溶劑結(jié)晶步驟；沒(méi)有使用大量的有毒有害溶劑；縮合步驟從回流反應(yīng)改進(jìn)到常溫反應(yīng)；氧化反應(yīng)步驟采用毒性較小的甲醇和二氯甲烷混合溶劑替代肝毒性較大的氯仿作為反應(yīng)溶劑；成品中的溶媒殘留容易達(dá)標(biāo)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102304127SQ20111018489
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者唐仕陽(yáng), 張發(fā)香, 張穎 申請(qǐng)人:福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司