專利名稱：一種簡(jiǎn)便的合成螺[氧化吲哚-3,5＇-噁唑啉]雜環(huán)化合物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的簡(jiǎn)便合成手性和非手性螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物的新方法。
背景技術(shù)：
螺環(huán)氧化吲哚化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物中，并且具有重要的生物活性，因此成為有機(jī)合成中一類特殊重要的目標(biāo)合成分子。此外，螺環(huán)氧化吲哚的三維形狀可以與許多新藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中所遇到的平面雜環(huán)化合物相互補(bǔ)，因而也吸引了人們的廣泛關(guān)注。 螺環(huán)骨架化合物在合成上的挑戰(zhàn)一直鼓舞著人們發(fā)展具有創(chuàng)造性的合成方法來(lái)合成這些具有特殊重要結(jié)構(gòu)的化合物。截止目前，合成螺環(huán)氧化吲哚雜環(huán)化合物的合成方法包括通常的環(huán)加成[(a) Org. Lett. 2010，12，1008. (b) Org. Lett. 2009，11，3366.]，有機(jī)催化的串聯(lián)反應(yīng)[(a) Angew. Chem.，Int. Ed. 2009，49，846. (b)Angew. Chem.，Int. Ed. 2009，48，7200.
(c)Tetrahedron Lett. 2010，51，994. (d) Org. Lett. 2010，12，2766. ]，Prins 環(huán)化反應(yīng)[Org. Lett. 2009,11,3362.]和其他環(huán)化反應(yīng)[(a) Org. Lett. 2009，11，3754. (b) Org. Lett. 2010， 12,5112. (c) J. Am. Chem. Soc. 2010,132,15328. (d) Tetrahedron 2002，58，3003.]等。前面提及的每一種方法都可以得到不同類型的螺環(huán)氧化吲哚化合物并且表現(xiàn)出很好的生物活性。但是，大多數(shù)合成方法中都存在著或者需要昂貴的金屬試劑，或者原料較難制備等不足。含有α-酸性碳的異腈類化合物可以在金屬或有機(jī)催化劑的催化下，與醛發(fā)生Aldol類型的縮合反應(yīng)，很容易得到4，5_ 二取代的2-噁唑啉化合物[(a) J.Am. Chem. Soc. 1986，108,6405. (b) J. Am. Chem. Soc. 1989，111，2333. (c) J. Org. Chem. 1990，55，5935.
(d)Synlett, 2009，2191-2197.]。此外，靛紅是一類重要的化合物，自從其可以從易得的原料出發(fā)來(lái)制備并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化以來(lái)，通過(guò)靛紅及其衍生物的親核取代反應(yīng)來(lái)制備3-取代-3-羥基氧化吲哚化合物就得到了廣泛的關(guān)注[(a) Angew. Chem. Int. Ed. 2006，45，3353. (b) J. Am. Chem. Soc. 2009，131,6946. (c) Angew. Chem. Int. Ed. 2009,48,6313. (d) Angew. Chem. Int. Ed. 2010，49，744. (e) J. Am. Chem. Soc. 2008，130，15786.]。螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，文獻(xiàn)中該類化合物的合成通常是利用靛紅與腈葉立德的[3+2]環(huán)加成(Tetrahedron，2002，58，3003)， 與 5-甲氧基噁唑(Org. Lett. 2011，13，418.)或與異硫氰酸酯(J. Am. Chem. Soc. 2010，132， 15328)的加成得到2'-位具有芳基或烷硫基取代的化合物，而對(duì)于2'-位氫原子取代的氧化吲哚螺噁唑啉雜環(huán)化合物的合成還未見報(bào)道。這里，我們發(fā)明了一種有機(jī)堿催化的異腈與靛紅及其衍生物發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)及隨后的關(guān)環(huán)反應(yīng)，來(lái)構(gòu)建3，3- 二取代氧化吲哚螺環(huán)骨架的方法。與此前報(bào)道的此類化合物的構(gòu)建方法相比，該方法的一個(gè)顯著的特點(diǎn)是具有100%的原子經(jīng)濟(jì)性。同時(shí)通過(guò)使用有機(jī)小分子取代金屬作為催化劑，避免了重金屬的很多不利因素。此外，靛紅和異腈均為易得的原料，而構(gòu)建出的產(chǎn)物則具有類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以及潛在的生物和藥物活性，在藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中可能具有潛在的應(yīng)用。據(jù)我們所知，以靛紅衍生物和異腈為原料，通過(guò)一步合成方法來(lái)合成螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]類化合物的方法還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于，提供一種螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.種螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示
2.如權(quán)利要求1所述的螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立選自芳基或取代芳基，酯基或氰基，烷基或烷氧基，取代烷基或鹵素中一種。
3.如權(quán)利要求2所述的螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立選自苯基、酯基、氫、甲基、芐基、甲氧基或氯、氟中一種。
4.如權(quán)利要求3所述的螺[氧化吲哚-3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，其中R1為苯基，R2為甲酯基，R3為氫，甲基或芐基，R4為氫、氯、氟或甲氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的螺[氧化吲哚-3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，其中R3為氫，R4為氫。
6.如權(quán)利要求5所述的螺[氧化吲哚-3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，所述的螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物為下式所示化合物
7.如權(quán)利1 6要求的螺[氧化吲哚-3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物，其特征在于，在制備過(guò)程中采用了合適的催化劑，使制備條件非常簡(jiǎn)單，操作容易且達(dá)到了 100%的原子經(jīng)濟(jì)性，通過(guò)改變催化劑類型還可以使產(chǎn)物具有一定的手性和非對(duì)映選擇性。
8.如權(quán)利7要求的螺[氧化吲哚_3，5'-噁唑啉]雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于，在制備過(guò)程中采用了有機(jī)小分子催化劑如有機(jī)堿DABC0，手性催化劑如手性硫脲等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種簡(jiǎn)便的合成螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]雜環(huán)化合物的新方法。本發(fā)明所述的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)式如圖I，是以靛紅或取代靛紅為原料，以DABCO為堿，以四氫呋喃/水(1∶2)為混合溶劑，通過(guò)與異腈(靛紅∶異腈＝1.2∶1)發(fā)生Aldol縮合以及隨后的環(huán)合反應(yīng)，一步可以得到多官能團(tuán)取代的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]雜環(huán)化合物。該方法反應(yīng)簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，使用水/有機(jī)溶劑來(lái)替代常用的有機(jī)溶劑，符合綠色化學(xué)的要求。此外，通過(guò)使用手性催化劑還可以以較高的d.r值和ee值得到手性的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]產(chǎn)物。該方法可快速大量合成各種取代的螺[氧化吲哚-3，5′-噁唑啉]雜環(huán)化合物庫(kù)，可以加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。
文檔編號(hào)C07D498/10GK102336769SQ20111018723
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月6日
發(fā)明者唐文浩, 施敏, 李升可, 胡鵬飛, 趙梅欣 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)