專利名稱：一種奧氮平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧氮平的制備方法。
背景技術(shù)：
奧氮平(danzapine商品名，再普樂(lè)Zyprexa)，化學(xué)名為2_甲基_4_ (4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-6] [1,5]-苯二氮雜，用于精神分裂癥和其他有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀或陰性癥狀的急性期和維持治療，是一種雙重5-HT2和多巴胺D2阻滯劑，由美國(guó)禮萊公司開發(fā)，1996年在美國(guó)上市，1998年首次獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，2003年被《中國(guó)精神分裂癥防治指南》列為一線用藥，2004年在全球銷售額達(dá)到44. 2億美元，臨床試驗(yàn)表明，其比氟哌啶醇等抗精神癥藥物有更好的療效和更少的錐體外不良反應(yīng)。奧氮平常見的合成路線有以下幾種方法
歐洲專利EP0454436公開了制備奧氮平的兩種方法 方法1:
權(quán)利要求
1. 一種奧氮平的制備方法，其特征在于它由以下四步反應(yīng)制得奧氮平 NC.
2.如權(quán)利要求1所述的一種奧氮平的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)的反應(yīng)溫度 5 120°C，反應(yīng)時(shí)間為Γ8. 0h，化合物II:化合物I:KF的摩爾比=1:1. (Tl. 6:廣1. 6，溶劑為 DMF或DMS0，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液回收溶劑，加入乙醇結(jié)晶析料。
3.如權(quán)利要求1所述的一種奧氮平的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為1(T85°C，反應(yīng)時(shí)間0. 5 6. 0h，化合物III:鋅粉的摩爾比=1 廣3，溶劑為乙醇，反應(yīng)完畢先降溫，直接轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求3所述的一種奧氮平的制備方法，其特征在于在第二步反應(yīng)完畢降溫后，在第二步反應(yīng)容器中直接加入硫酸進(jìn)行第三步反應(yīng)，第三步反應(yīng)溫度為2(T90°C，時(shí)間為廣8. Oh,化合物III = H2SO4的摩爾比=1 1. 5^4,反應(yīng)完畢，減壓回收乙醇，冷卻析料得化合物IV。
5.如權(quán)利要求1所述的一種奧氮平的制備方法，其特征在于第四步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為 6(Tl40°C，化合物IV:N-甲基哌嗪摩爾比=1:廣10，反應(yīng)時(shí)間為5 16. 0h，溶劑為N-甲基批咯烷酮，反應(yīng)完畢，降溫減壓回收N-甲基吡咯烷酮，加入蒸餾水，析料，冷卻過(guò)濾，烘干得化合物VI粗品，所述粗品再用乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷重結(jié)晶，得化合物VI純品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧氮平的制備方法，它以鄰氟硝基苯與2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、還原、環(huán)合、縮合四步制備奧氮平。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是合成原料易得，反應(yīng)條件溫和，大大減少三廢排放，同時(shí)避免使用昂貴試劑如Pd/C以及劇毒重金屬如錫等，關(guān)環(huán)巧妙，制備奧氮平收率高，質(zhì)量好，操作安全，對(duì)環(huán)境污染少，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102250116SQ20111019432
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者劉亞林, 劉雨林, 周強(qiáng), 張?zhí)姨? 魏海鵬 申請(qǐng)人:景德鎮(zhèn)市富祥藥業(yè)有限公司