專利名稱：一種制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法
一種制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法
(-)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種4-氟取代的吡唑衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
吡唑化合物，特別是含氟吡唑衍生物，是一類重要的氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和人工合成分子中，顯示出獨(dú)特的藥理和生物活性，應(yīng)用于各種農(nóng)藥、醫(yī)藥，尤其是一些藥物、殺蟲劑等的重要前體。目前，對(duì)于含氟吡唑衍生物的合成方法有所報(bào)道，典型類型如在親電氟試劑存在下，吡唑環(huán)化合物直接氟化而獲得含氟吡唑化合物；又如氟原子取代的二羰基或單酮化合物通過與取代胼類化合物發(fā)生縮合環(huán)化過程而獲得含氟吡唑化合物；再者，Yang等在專利(U. S. Patent Appl. US 2007054150)中開發(fā)出一種新的合成方法，即氨基取代吡唑化合物經(jīng)重氮化得四氟硼酸重氮鹽，再經(jīng)光化學(xué)分解得含氟吡唑化合物；除此，Horti等 [Katoch-Rouse，R. ；Horti, A. G. J. Label. Compd. Radiopharm. 2003,46,93. ] 艮道了通過含溴吡唑化合物中的溴原子直接被氟原子親和取代而獲得含氟吡唑化合物；最近，Kimpe等 [Surmont, R. ；Verniest, G. ；Schrijver, Μ. D. ；Thuring, J. W. ；de Holte, P. ；Deroose, F.； Kimpe, N. D. J. Org. Chem. 2011, 76,4105.]報(bào)道了在 klectfluor 氟試劑存在下，β-甲硫基-β -烯胺酮化合物發(fā)生單氟化而獲得相應(yīng)的單氟化烯胺酮化合物，然后再與胼類化合物發(fā)生縮合環(huán)化過程，進(jìn)而獲得含氟吡唑化合物，等等。然而，在這些合成方法中，有許多不足與局限，例如，低的收率、多步驟、窄的底物普適性、苛刻的反應(yīng)條件、使用危險(xiǎn)試劑或不易獲得的起始原料等等，這些或多或少的限制了這類方法的適用范圍。因此，開發(fā)在溫和條件下高效合成含氟吡唑衍生物的新方法仍然值得深入研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種反應(yīng)底物易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)產(chǎn)率高并具有良好的底物普適性的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明利用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2.]辛烷雙氟硼酸鹽(Selectf Iuor氟試劑)等作為氟化試劑，在lewis酸催化劑和堿性物質(zhì)的作用下，炔基胼類底物直接通過分子間的胺化/氟化過程合成4-氟取代的吡唑衍生物；具體采用如下技術(shù)方案—種制備式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，該方法是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 式(II)所示的炔基胼類底物與氟化試劑在催化劑和堿性物質(zhì)的作用下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化試劑為N-氟苯磺酰亞胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雙環(huán)[2. 2. 2.]辛烷雙氟硼酸鹽或N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽；所述的催化劑選自下列之一 PdCl2、CuI、FeCl3^AuCl、AuC13、NaAuCl4, IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/ AgOTf、Ph3PAuCVAgSbF6, Ph3PAuC 1/AgCN、Ph3PAuNTf2, AgNTf2 ；所述的堿性物質(zhì)選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氟化鉀、醋酸鉀、叔丁醇鉀；
(I)(Π)式(I)或式(II)中，R1代表芳環(huán)基團(tuán)、取代的芳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)芳基、烷烴基團(tuán)或取代的烷烴基團(tuán)，R2、R3各自獨(dú)立代表H、芳環(huán)基團(tuán)、取代的芳環(huán)基團(tuán)、雜環(huán)芳基、烷烴基團(tuán)或取代的烷烴基團(tuán)；所述的芳環(huán)基團(tuán)可以是苯基或萘基；所述的取代的芳環(huán)基團(tuán)可以是單取代或多取代的芳環(huán)基團(tuán)，所述的芳環(huán)基團(tuán)為苯基或萘基，所述的取代基可以是烷基(優(yōu)選Cl C5的烷基)、烷氧基(優(yōu)選Cl C5的烷
氧基)、酯基、羥基、鹵素等；所述的雜環(huán)芳基是指五或六元環(huán)結(jié)構(gòu)的含氧、硫或氮等雜原子的雜環(huán)芳基；所述的烷烴基團(tuán)選自Cl C5的烷基；所述的取代的烷烴基團(tuán)為芳環(huán)基團(tuán)取代的Cl C5的烷基，所述的芳環(huán)基團(tuán)為苯
基或萘基。進(jìn)一步，優(yōu)選所述芳環(huán)基團(tuán)或取代的芳環(huán)基團(tuán)代表式(III)所示的基團(tuán)
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的方法為 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II)所示的炔基胼類底物與氟化試劑在催化劑和堿性物質(zhì)的存在下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化試劑為N-氟苯磺酰亞胺、1-氯甲基-4-氟-1，4- 二氮雙環(huán)[2. 2. 2.]辛烷雙氟硼酸鹽或N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽；所述的催化劑選自下列之一 PdCl2、Cul、FeCl3、AuCl、AuCl3, NaAuCl4, IMesAuNTf2, Ph3PAuCl、Pti3PAuCVAgOTf、Ph3PAuC 1/AgSbF6、Ph3PAuC 1/AgCN、Pti3PAuNTf2、AgNTf2 ；所述的堿性物質(zhì)選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氟化鉀、醋酸鉀、叔丁醇鉀；
2.如權(quán)利要求2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的芳環(huán)基團(tuán)或取代的芳環(huán)基團(tuán)代表式(III)所示的基團(tuán)
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一 二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氫呋喃、甲苯、1，2_ 二氯乙烷、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑的使用量為炔基胼類底物的0. 1 20mol%。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑的使用量為炔基胼類底物的2. 0 3. Omol %。
6.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的氟化試劑的與炔基胼類底物的投料物質(zhì)的量比在1 4 1。
7.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)與炔基胼類底物的投料物質(zhì)的量比在1 4 1。
8.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的炔基胼類底物在反應(yīng)體系中的濃度在0. 1 2. O當(dāng)量。
9.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述反應(yīng)在0 100°C的溫度條件下進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1或2所述的制備4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述反應(yīng)在20 60°C的溫度條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，該方法是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式(II)所示的炔基肼類底物與氟化試劑在催化劑和堿性物質(zhì)的作用下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化試劑為N-氟苯磺酰亞胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2.]辛烷雙氟硼酸鹽或N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽；所述的催化劑選自下列之一PdCl2、CuI、FeCl3、AuCl、AuCl3、NaAuCl4、IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN、Ph3PAuNTf2、AgNTf2；所述的堿性物質(zhì)選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銨、氫氧化鈉、氟化鉀、醋酸鉀、叔丁醇鉀。本發(fā)明所述方法具有反應(yīng)底物易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)產(chǎn)率高并具有良好的底物普適性的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D409/04GK102285919SQ20111019461
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者劉運(yùn)奎, 徐振元, 錢建強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)