專利名稱：一種2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型CETP抑制劑醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生報告》，心腦血管疾病已成為人類健康的第一大敵人。全世界每年有1600萬人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50%以上。由于人口平均年齡的增加以及肥胖癥和糖尿病的流行，死亡人數(shù)將會逐年增加。目前，治療心血管疾病的他汀類降膽固醇類藥物(statin)，雖然能通過降低LDL-膽固醇降低冠心病的發(fā)病率，但是對增加HDL-膽固醇幾乎不起作用。而CEPT抑制劑不但能夠增加HDL-膽固醇， 并且可以有效降低冠心病(CHD)和動脈粥樣硬化等情況的發(fā)生。2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物是CEPT抑制劑藥物的重要中間體，在德國默克公司的專利CN101212966A中報道的一類新型CEPT抑制劑藥物的制備方法中有著顯著應(yīng)用。目前，關(guān)于合成2-鹵代-5-三氟甲基芐醇的專利報道很少，有專利W02007081570A2中由2-鹵代-4-三氟甲基苯胺與氰化物反應(yīng)得到2-氨基-5-三氟甲基芐腈，再由鹵代反應(yīng)得到2-鹵代-5-三氟甲基芐腈，然后水解得到2-鹵代-5-三氟甲基苯甲酸，最后還原得到 2-鹵代-5-三氟甲基芐醇。該方法反應(yīng)步驟較長，反應(yīng)難度大收率低，原子經(jīng)濟性差，且氰化物的使用給生產(chǎn)帶來了安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高收率，低污染、工藝路線簡單的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，它通過以下反應(yīng)步驟實現(xiàn)(1)、式(II)的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑進行氯甲基化反應(yīng)，得到式 (III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯；(2)、式(III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸在縛酸劑和溶劑存在下進行酯化反應(yīng)，得到式(IV )的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯；(3)、式(IV )的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯與酸性或堿性的水溶液進行水解反應(yīng)，得到式⑴的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇；其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下所示式(I)的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法，其特征在于，它通過以下反應(yīng)步驟實現(xiàn)(1)、式(II)的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑進行氯甲基化反應(yīng)，得到式(III) 的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯；O)、式(III)的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸在縛酸劑和溶劑存在下進行酯化反應(yīng)，得到式(IV )的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯；(3)、式(IV )的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯與酸性或堿性的水溶液進行水解反應(yīng)，得到式(I)的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇；其中式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的結(jié)構(gòu)式如下所示 式⑴的結(jié)構(gòu)式式(II)的結(jié)構(gòu)式式(III)的結(jié)構(gòu)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的氯化劑為氯化氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑的摩爾比為1 (0.5 5.0) (0. 5 6.0)，優(yōu)選1 (1. 0 2. 5) (1. 0 3. 0)，多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數(shù)計；反應(yīng)溫度為0 100°C，優(yōu)選10 50°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟O)中所用的有機酸為乙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟O)中所述的敷酸劑為堿金屬有機酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟O)中所述的溶劑為有機酸、乙腈、四氫呋喃的一種或者兩種以上的混合物，優(yōu)選有機酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5或6所述的制備方法，其特征在于2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸、溶劑、縛酸劑的摩爾比為1 (1.0 3.0) (1.0 10.0) (0.5 5.0)，優(yōu)選1 (1.5 2.0) (3.0 5.0) (1.0 2.0)；反應(yīng)溫度為50 200°C，優(yōu)選80 160 "C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在酸性條件下進行，所述的酸選自硫酸、鹽酸、醋酸，優(yōu)選硫酸；2-商代-5-三氟甲基有機酸芐酯與酸的摩爾比為 1 (0. 1 5.0)，優(yōu)選 1 (1.0 1.5)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在堿性條件下進行，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉溶液；2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯與堿的摩爾比為1 (0. 1 5. 0)，優(yōu)選1 (1. 0 1. 5)。
10.如權(quán)利要求1、8或9所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中水解反應(yīng)是在加熱條件下進行，反應(yīng)溫度為40 200°C，優(yōu)選70 150°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是公開了一種新型降膽固醇類藥物—膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑的中間體2-鹵代-5-三氟甲基芐醇的制備方法。包括如下步驟以4-鹵代三氟甲苯為原料，經(jīng)過氯甲基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)，再進行水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物。本發(fā)明原料易得、成本低，環(huán)保節(jié)能，工藝簡單易于實現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品收率高、純度好，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
文檔編號C07C27/02GK102372605SQ201110219609
公開日2012年3月14日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者俞傳明, 戴會彬, 施湘君, 李乙軍, 林嬌華, 羅軍輝, 舒祝金, 邵鴻鳴, 馬光波 申請人:浙江永太科技股份有限公司