專利名稱：紅霉素衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)是提供抗感染藥物紅霉素衍生物及其制備方法和用途，具體來(lái)說(shuō)是硬脂酸紅霉素I水合物及其制備和用途。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)僅報(bào)道了硬脂酸紅霉素[ErythromycinStearate, C37H67NO13 ^C18H36O2,分子量1018. 42，CAS號(hào)643-22-1]及其用途，到目前為止，尚無(wú)公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物[C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是抗感染藥物——紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素(Erythromycin Stearate, CAS號(hào)643-22-1)的水合物及其用途及其制備和用途。本發(fā)明 的硬脂酸紅霉素I水合物，其分子式為C37H67NOl3 -C18H36O2 ·Η20，本發(fā)明的硬脂酸紅霉素水合物可具有不同的晶型，但無(wú)論如何，特征性的，本發(fā)明的這些水合物的熱分析圖譜可見(jiàn)明顯的吸熱峰(TG-DTA)，即TG-DTA圖譜約在70 130°C之間的失重平臺(tái)下有明顯的吸熱峰，吸熱峰的位置通常更靠近75 130°C之間，這些結(jié)晶水合物未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外任何公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道。令人驚奇的是，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所獲得的硬脂酸紅霉素I水合物能更穩(wěn)定的存在，含有I個(gè)結(jié)晶水的硬脂酸紅霉素等不同于硬脂酸紅霉素?zé)o水物更易吸潮的特性，含有I個(gè)結(jié)晶水的硬脂酸紅霉素具有良好的室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，能夠更方便用于藥物制劑的制備?？栙M(fèi)休法測(cè)定水分結(jié)果與熱分析圖譜的結(jié)果相吻合，熱分析圖譜可見(jiàn)硬脂酸紅霉素I水合物。本發(fā)明的硬脂酸紅霉素I水合物，能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將上述樣品密封于西林瓶中，參考CP2010，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽溶液(取磷酸氫二鉀8. 7g，加水1000ml，用20%磷酸調(diào)節(jié)pH值至8. 2)-乙腈(40 60)為流動(dòng)相；柱溫35°C;波長(zhǎng)為215nm，流速為l.Oml/min，檢測(cè)含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況。令人驚奇的是，本發(fā)明的實(shí)施例I和2中的硬脂酸紅霉素I水合物的含量和有關(guān)物質(zhì)在12個(gè)月內(nèi)室溫儲(chǔ)存期內(nèi)沒(méi)有明顯變化。參照CP2010，將本發(fā)明樣品各5克在25°C下，置于相對(duì)濕度70%中進(jìn)行引濕性試驗(yàn)，令人驚奇的是硬脂酸紅霉素水合物引濕增重的比例較少，本發(fā)明的硬脂酸紅霉素I水合物引濕性與硬脂酸紅霉素?zé)o水物相比，引濕性更低，即引濕的穩(wěn)定性更高，更有利于其包裝儲(chǔ)存，或者比無(wú)水物是更有利的穩(wěn)定的存儲(chǔ)的形式。此外，無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性。實(shí)施例2的結(jié)果見(jiàn)下表I。本發(fā)明的硬脂酸紅霉素I水合物中游離硬脂酸遠(yuǎn)小于通常硬脂酸紅霉素中的游離硬脂酸，本發(fā)明提供一種制備含有較少游離硬脂酸的硬脂酸紅霉素的制備方法，通常市售或文獻(xiàn)報(bào)道的硬脂酸紅霉素中硬脂酸的含量高達(dá)14%左右，在硬脂酸紅霉素中，游離的硬脂酸是沒(méi)有治療價(jià)值的，也是缺乏治療意義的。而本法實(shí)施例制備硬脂酸紅霉素水合物至少比市售的硬脂酸紅霉素中游離硬脂酸的含量低1%以上，參照CP2010的游離硬脂酸含量測(cè)定方法，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例I的結(jié)果中的游離硬脂酸含量低于4%，實(shí)施例2的結(jié)果中的游離硬脂酸含量也是遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道，在4 %以內(nèi)。結(jié)晶固體具有高于無(wú)定形形式和低結(jié)晶度形式的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性，它們還可表現(xiàn)為提高的吸濕性、本體性能和或流動(dòng)性。新的多晶型或結(jié)晶水合物的藥物上的有用的化合物的發(fā)現(xiàn)提供了新的機(jī)會(huì)一便提高藥物產(chǎn)品的作用特性 ，它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家設(shè)計(jì)例如具有目標(biāo)釋放曲線或者其它期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫(kù)，本領(lǐng)域需要硬脂酸紅霉素結(jié)晶水合物或其多晶形。表I硬脂酸紅霉素水合物的引濕性試驗(yàn)結(jié)果(RH 70% 25 0C )
權(quán)利要求
1.紅霉素衍生物，其特征在于紅霉素衍生物為硬脂酸紅霉素I水合物，分子式為C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,其水分含量用卡爾費(fèi)休法測(cè)定，約在I. 4 2. 5%之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物的熱分析圖譜，即TG-DTA圖譜約在70 130°C之間的失重平臺(tái)下有明顯的吸熱峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素I水合物制備方法，其特征在于制備方法包括 在反應(yīng)容器中，以水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴或C2-C8的低級(jí)醚中的一種或幾種為溶劑，使紅霉素或紅霉素水合物溶解，加硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低級(jí)醚中的一種或幾種的溶液，或者將硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)腈、C3-C8的低分子酮或(2-(8的低級(jí)醚中的一種或幾種的溶液與上述的紅霉素的溶液混和，攪拌，置于到-25 30°C放置，待固體析出畢，過(guò)濾得固體；將所得的固體置于容器中進(jìn)行精制，加C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚中的一種或幾種，攪拌，過(guò)濾，分離固體，如此精制一次至數(shù)次；再將所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴、C2-C8的低分子酯、C5-C10低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚中的一種或幾種為溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，冷卻到-20 10°c，過(guò)濾，干燥，得硬脂酸紅霉素水合物；
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑選自=C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑，C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚中的一種或幾種與固體的體積(ml)重量(g)比為O. I 50 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硬脂酸紅霉素I水合物精制的溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、環(huán)己烷或石油醚中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的硬脂酸紅霉素I水合物重結(jié)晶溶劑選自水與乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、石油醚、環(huán)己烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備含有硬脂酸紅霉素水合物的組合物上的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、泡騰片、經(jīng)皮膚或粘膜給藥的軟膏或凝膠、以及栓劑上的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的的硬脂酸紅霉素I水合物的用途，其特征在于在制備對(duì)敏感的敏感菌、支原體、衣原體所引起的人和動(dòng)物感染選自急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；猩紅熱、蜂窩織炎，白喉及白喉帶菌者、氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)、放線菌病、梅毒、李斯特菌病，軍團(tuán)菌病，肺炎支原體肺炎，肺炎衣原體肺炎，其他衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原體結(jié)膜炎，厭氧菌所致口腔感染，空腸彎曲菌腸炎，百日咳，風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)、感染性心內(nèi)膜炎、口腔、上呼吸道醫(yī)療操作時(shí)治療或預(yù)防用藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的紅霉素衍生物，即硬脂酸紅霉素結(jié)晶水合物，具有較少的吸濕性、較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，適用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌、衣原體或支原體所致的人或動(dòng)物的感染性疾病的治療和預(yù)防中的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07H17/08GK102911226SQ20111022149
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月3日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:胡梨芳